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1、血液透析抗凝剂的更优选择,免责声明,该医学幻灯仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。,血液透析患者数量呈快速上升趋势,1.中国医师协会肾脏病医师分会血液透析充分性协作组.中华医学杂志.2015.95(34):2748-2753. 2. CNRDS: http:/,随着国家医疗保障制度的不断完善，维持性血液透析患者数量将出现持续高速增长的局面,+31%,我国血液透析患者生存率低,血液透析患者5年生存率1,我国透析患者生存率参差不齐，5年生存率从10%到将近80%，与发达国家存在很大差距,1.陈江华.中华肾脏病杂志.
2、2006;22(3)133-34.2. http:/,中华肾脏病杂志病杂志提高血液透析患者长期生存率所面临的挑战,1.Cozzolino M.et al.Nephrol Dial Transplant.2018 Oct 1;33(suppl_3):iii28-iii34. 2.张冬等.中国循证心血管医学杂志.2012;4(1)65-67.,透析患者心血管疾病发生率高,血液透析患者因心血管疾病事件导致的相对死亡风险比普通人群高20倍1,终末期肾病患者发生心血管疾病的高危因素2,心血管事件是血液透析患者死亡首要原因,心血管疾病引起的死亡比例最高，心血管疾病是血液透析患者死亡的首要原因,患者比例（%
3、）,一项回顾性分析，纳入血透患者268例，将存活的202例作为对照组，死亡的66例作为观察组，进行相关临床指标对比分析，研究血透患者死亡原因,周康康.等.临床肾脏病杂志.2018;18(4):224-228.,1.孙雪峰.等.中华医学杂志.2009;89(9):577-581. 2.黄琪等.中华实用内科杂志.2014;34(6)579-583.pdf,选择缺乏个体化,剂量也缺乏个体化,凝血指标检测不到一半,抗凝剂的选择和使用须规范化、个体化,血透抗凝方法流行病学调查显示我国血液透析患者抗凝治疗存在的问题,长期使用UFH的血透患者，获益受影响,血透使用UFH获益受影响,五成以上血透患者使用UFH
4、1,55%的血透患者使用UFH,一项研究对中国北方城市7个血液净化中心的1175 例患者进行血液透析血管通路选择及抗凝治疗的流行病学调查，了解血液透析患者血管通路的使用和维护情况，并评估患者的抗凝治疗以及出血、血栓并发症的情况,1.黄琪等.中华实用内科杂志.2014;34(6)579-583 2.Bernieh B.et al.Blood Purif. 2009;27(3)242-5. 3. 血液净化标准操作规程.2010:46.4.Bhandari M.et al.Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7. 5. Hottelart C.et al.Artif
5、 Organs. 1998 Jul;22(7):614-7.,依诺肝素用于血透抗凝出血风险更低,与UFH相比，透析患者应用依诺肝素抗凝发生出血和血凝块风险更低,Al-Arrayed S.et al.Saudi J Kidney Dis Transpl.2002 Apr-Jun;13(2):146-50.,一项随机研究，纳入38例维持血透患者，研究前全部接受UFH(1000IU快速推注，透析时1000IU/h) ，研究时患者每周透析3次每次3小时，随机分为2组，一组接受依诺肝素1 mg/kg，另一组接受40 mg依诺肝素，每3次血透后两组交换给药剂量，对比同一患者使用UFH、依诺肝素时的出血事件
6、，旨在评估依诺肝素的有效性、安全性,患者比例（%）,随访时间最长、血透次数（60987）最多的此项研究结果提示，依诺肝素治疗，在血小板方面表现出更好的趋势,依诺肝素用于长期血透：不影响血小板水平,212.265.62,血小板（109/I）,血透患者使用UFH 1年时，血小板水平为参考,21965.89,一项7年的3期前瞻性研究，纳入236例血透患者，依诺肝素平均剂量0.360.14 mg/kg/每次透析，将接受依诺肝素第5年时的血小板水平与研究前接受UFH1年时的血小板水平对比，评估长期使用LMWH的理想剂量和安全性,Bernieh B.et al.Blood Purif. 2009;27(3
7、)242-5.,*血透7年整体血小板（109/I）平均值：25479.5，未列出UFH和依诺肝素7年各自的血小板值,依诺肝素长期治疗，不影响血小板水平,*因为以血透患者使用UFH1年时的血小板、血脂水平为参考，原文未给出纳入患者的基线值,5年依诺肝素组血小板水平（109/I）,依诺肝素骨质疏松风险比UFH更低,Bhandari M.et al.Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7.,*P0.05,依诺肝素和UFH剂量同等时，与UFH组相比，依诺肝素组的骨结节数量明显更多（P0.05）,一项动物实验，使用UFH(173 U/mg)，依诺肝素(100 U/mg)
8、,体外骨结节测定，检查肝素和LMWH对成骨细胞功能的相对影响,LMWH较UFH改善脂代谢,郭彦聪.等.中国血液净化.2003.06.19;2(6):311-314.,甘油三酯（TG）（mmol/L）,总胆固醇（Tch） （mmol/L）,*,#,#,*,#与0月值比，P0.05，*与UFH组比，P0.05,与UFH组相比，LMWH组的TG、Tch在第12个月显著降低 (P0.05)；与0月值对比，LMWH组TG、Tch显著降低(P0.05)，而UFH组Tch显著升高(P0.05)，LMWH不但不加重脂代谢紊乱，反而可以矫正脂代谢紊乱,一项回顾性分析，调查34例维持血液透析患者分别应用普通肝素和
9、LMWH抗凝对血脂的影响,LMWH较UFH高钾血症风险更低,Hottelart C.et al.Artif Organs. 1998 Jul;22(7):614-7.,血浆钾离子（mM）,血浆醛固酮/肾素活性比（pn/ng/h）,*血浆醛固酮/肾素活性比是评估肝素对醛固酮影响的指标,P0.05,P0.05,与UFH组相比，LMWH醛固酮水平显著更高，血浆钾离子含量更低（P0.05）,一项前瞻性、横断面研究，纳入12例维持性血透患者，随机接受UFH 6160IU 1,350 IU 或LMWH 15 aXa U/kg+ 5 aXa U/kg/h 2周，旨在评估透析前使用肝素预防血栓形成所诱导的醛固
10、酮减少症和透析前高血钾症,LMWH较UFH对凝血功能影响更小,Bramham K.et al.Nephron Clin Pract. 2008;110(2):c107-13.,与UFH组相比，LMWH组透析患者拔除针头后出血时间更短（平均出血时间，p=0.004）,一项前瞻性单中心研究，纳入108例血透患者，1,489人次使用UFH，1,823人次使用LMWH，观察期UFH 2个月+LMWH 2个月，观察患者枕头拔出后凝血状况,患者比例（%）,依诺肝素用于长期血透：一次给药，无需监测，减少医护负担，优于UFH,1.克赛产品说明书2.肝素铺注射液说明书,依诺肝素4小时内抗Xa活性0.4 U/l，
11、确保整个透析过程中达到有效抗凝活性,Klingel R.et al.Kidney Blood Press Res.2004;27(4)211-7.pdf,监测32周,德国一项大规模、多中心临床观察，评估依诺肝素对慢性透析患者疗效，于透析治疗前、15min、2h和透析结束分别测定抗a活性,U / I,透析前,透析时间,透析4小时内，依诺肝素能保持0.4U/l的有效抗凝活性，且最大抗a活性中位数0.81U/l,50 IU/kg动脉端注射时抗a活性在透析期间的变化曲线,ERA-EDTA指南指出：LMWH较UFH更适宜长期血透,1.EBPG.et al.Nephrol Dial Transplant.
12、 2000;15 Suppl 7:1-85. 2.Cronin RE.et al.Semin Dial. 2010 Sep-Oct;23(5):510-5.,LMWH相较于UFH具有安全性、有效性、使用便捷性优势LMWH改善脂质代谢、更少高钾血症、更少失血风险,依诺肝素抗凝活性优于其他LMWH,1.李京,王悦,宋玉娟,范慧红. 药物分析杂志.2013;33(10)1768-1772. 2.Collignon F, et al. Thromb Haemost. 1995 Apr;73(4)630-40.,低分子肝素的平均分子量低，抗FXa/FIIa比值越高,依诺肝素抗 Xa/ IIa比值高于其他
13、LMWH，抗凝活性更优,依诺肝素抗Xa活性达峰时间最短，起效最快,一项随机交叉研究纳入20名健康受试者，每位受试者分别接受单次s.c达肝素，那屈肝素，依诺肝素，比较三种LMWH的药代动力学特征,与那屈肝素和达肝素相比，依诺肝素血浆抗Xa活性达峰时间最短，起效最快，比那屈肝素快1.24h，比达肝素快0.47h,小时（h）,Collignon F, et al. Thromb Haemost. 1995 Apr;73(4)630-40.,依诺肝素制作工艺不易混入危害极大的N-NO基和亚硝酸盐杂质,1.Beretta G.et al.J Pharm Biomed Anal. 2009 Jul 12;
14、49(5):1179-84. 2.李京等.中国药学杂志.2014;49(24):2210-2218.,依诺肝素不经亚硝酸裂解，不易混入危害极大的N-NO基和亚硝酸盐杂质，有助于避免遗传毒性和强致癌性,提示：制备工艺不同， 得到不同LWMH，不同LMWH品质不同,依诺肝素被全球众多指南唯一推荐用于ACS患者的抗凝治疗,1.American College of Emergency Physicians, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-140. 2.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Dec
15、 23;130(25):2354-94. 3.Kolh P, et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2014 Oct;46(4):517-92. 4.中华心血管病杂志 2017; 45(5) : 359-376. 5.中华心血管病杂志 2015; (5) : 380-393. 6.Ibanez B, et al. Kardiol Pol. 2018;76(2):229-313.,依诺肝素是唯一拥有覆盖ACS抗凝全领域循证证据的LMWH,血管通路对维持性血液透析患者极其重要,1.马杰飞等. 中国临床医学. 2008;15(4):576-578. 2.葛玮婧等. 国际移植
16、与血液净化杂志, 2018;16(2):12-15.,维持性血液透析的顺利进行依赖于血管通路的建立与维护1血管通路是维持性血液透析患者的生命线，是血液净化的基石2,1.中国医院协会血液净化中心管理分会血液净化通路学组. 中国血液净化.2014;13(8): 549-558. 2.Vascular Access 2006 Work Group. Am J Kidney Dis. 2006;48 Suppl 1:S176-247. 3. Tordoir J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22 Suppl 2:ii88-117. 4. Jindal K,
17、 et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17(3 Suppl 1):S1-27.,自体动静脉内瘘是永久性血管通路的首选,中国血液透析用血管通路专家共识1美国血管通路2006工作组：血管通路临床实践指南和推荐2欧洲肾脏最佳临床实践（EBPG）血管通路指南3加拿大肾脏病学会（CSN）血液透析临床实践指南4,国内外指南、共识均推荐自体动静脉内瘘为血管通路的首选,血透患者本身存在高凝状态，血透进一步加重高凝状态，增加血栓形成风险,张莉等. 中国误诊学杂志. 2007;7(4):683-684.,纳入52例血液透析患者和42名正常对照，所有患者使用动静脉内瘘及中心静脉留置导管通路透
18、析，1个月内均未用过抗凝及影响血小板功能的药物，测定凝血指标TM、vWF、TAT和PAP的水平变化，观察血液透析对凝血系统的影响,血液透析患者血浆凝血酶（TM）、血管性血友病因子（vWF）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）和纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）水平均显著高于正常对照组(P0.001)血液透析后患者血浆TM、vWF、TAT、PAP水平显著高于透析前(P0.01),1.赵梦鹏等. 中国介入影像与治疗学. 2017;14(11):703-706. 2.王秋云等. 中国实用护理杂志. 2011;27(15A)10-11. 3.胡代军等. 广东医学. 2014;35(5):677-680.,
19、自体动静脉内瘘的使用寿命主要受血管通路内血栓形成的影响血栓形成危害着患者健康,血栓形成是内瘘失败的主要原因1,2,血栓形成可导致内瘘丧失功能,降低透析患者生活质量3,再通后的内瘘可发生再次血栓形成3,对生活、经济造成二次打击甚至使内瘘完全闭塞,内瘘功能受到影响最终降低生活质量,1.徐丽平.国外医学移植与血液净化分册.2004;2(1):15-17. 2.Price GC et al. Anaesthesia. 2004 May;59(5)483-92.,外源性凝血途径主要受组织因子途径抑制（TFPI）调节,组织因子途径抑制物（TFPI）调节由组织因子(TF)诱导的凝血过程形成复合物发挥抑制外源
20、性凝血的作用2,游离型TFPI发挥抗凝血作用,陈静.中华临床医师杂志.2012;6(9):138-140.,TFPI在体内的分布情况,依诺肝素具有持续稳定地促进TFPI释放作用,中国医师协会心血管内科医师分会.中华内科杂志.2010;49(1):82-87.,依诺肝素抗凝作用具有可预测性：TFPI是肝素类药物预防血栓形成的主要机制。有研究显示，连续使用5天UFH后，UFH促进TFPI释放的作用完全消失，而依诺肝素具有持续稳定的促进TFPI释放作用,一项随机对照研究纳入25例HD患者，初始接受依诺肝素抗凝治疗2个月，分别于用药后0、10、180min后测量体内TFPI水平，评估依诺肝素对TFPI
21、水平的影响。随后患者被随机分配至接受UFH治疗（n=12）或继续接受依诺肝素（n=13）治疗,依诺肝素用于血透抗凝：迅速提高TFPI水平，并长期保持TFPI高水平,给药10min后TFPI水平较基线升高15573%141(85-304) vs. 37120.2 ng/ml,P0.0001给药180min后TFPI水平依然较基线升高7360%141(85-304) vs. 249(126-371) ng/ml ,P0.0001,分钟（min）,Naumnik B et al. Nephrol Dial Transplant. 2003 Jul;18(7):1376-82.,TFPI水平（ng/m
22、l）,升高15573%P0.0001,升高7360%P0.0001,37120.2,141(85-304),249(126-371),一项随机交叉研究纳入12名健康受试者，接受s.c依诺肝素40 mg、1 mg/kg或间隔一周5000IU UHF，比较不同剂量依诺肝素和UFH对TFPI最大活性的影响,依诺肝素按体重给药显著增加TFPI最大活性,依诺肝素1mg/kg的TFPI最大活性为基线的1.93倍，且显著高于依诺肝素40mg（P=0.02）,Bara L et al. Thrombosis Research. 1993;69(5):443-452.,依诺肝素短期内对TFPI的刺激作用强于其他
23、LMWH,一项随机交叉研究纳入21例HD患者，依次随机接受依诺肝素、那屈肝素或达肝素治疗，分别于透析前、透析10min、180min测定体内总TFPI水平，研究透析期间单次推注三种LMWH对总TFPI水平的影响,Naumnik B et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2011 Oct;17(5):480-6.,透析期间，单次注射依诺肝素在短期内（10min）对TFPI的刺激作用显著强于那屈肝素和达肝素（依诺肝素 vs. 那屈肝素：高出28.6%，P=0.038；依诺肝素 vs. 达肝素：高出21.4%，P=0.050）,单次注射10min后TFPI水平比较,1. J
24、AMA.1993;270:1672 2. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S 3. Int Angiol.2006;25:101-61 4. WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin, WHO Headquarters, Geneva,Switzerland,7-8 September,1999,权威指南进一步明确，不同的LMWH存在差异，不能互换使用,国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）3 “目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂
25、。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（WHO）4 “本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等 ”,美国药品与食品管理局（FDA）1 “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”,美国胸内科医师学会（ACCP）2 “LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”,依诺肝素用于血透治疗的剂量调整方案,处方资料推荐剂量为100 AxaIU/kg对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予依诺肝素。上述剂量药物的作用时间一般为4小时当出现纤维蛋白环时，应再给予50至100 AxaIU/kg的剂量,用于血液透析体外循环中，防止血栓形成,克赛说明书,依诺肝素集多种优势于一体，是血液透析患者的更优选择,抗凝活性更优,不影响血小板水平、并发症风险更低,经济负担更轻,使用更便捷,总 结,Thanks,
