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1、骨组织工程生物支架材料在医学中的应用,生物工程材料第三组,LOGO,LOGO,章节名,基本定义,骨组织生物工程支架材料应用介绍,参考文献,1.1骨（BONE）由骨组织、骨膜、骨髓等构成的器官。可为适应机体受力的需要而进行更新和改建。,1.基本定义,骨祖细胞,成骨细胞,骨细胞,破骨细胞,骨组织的结构四种细胞,骨组织的结构一种基质,钙化的细胞间质：又称骨基质,骨组织的结构,骨基质: 又名骨质。是钙化的细胞间质，是人体最大的Ca2+库。 有机部分: 由胶原纤维和基质构成，后者主要包括糖蛋白和蛋白多糖。有一定的弹性和韧性。 无机部分：富含钙、磷的中性盐，主要为羟基磷灰石结晶 。很坚硬。,骨板的结构组成
2、,骨板: 骨基质各种成分共同构成的板层状结构。同一骨板内胶原纤维平行排列，相邻骨板间胶原纤维相互垂直。骨板内有骨陷窝，从骨陷窝放射状发出的骨小管连接相邻的骨陷窝。,骨组织中的细胞,骨祖细胞：位于骨膜内层。形态：细胞较小，呈梭形，细胞核椭圆形或扁圆形，胞质少，弱嗜碱性。功能：分化为成骨细胞。,骨祖细胞,骨组织中的细胞,成骨细胞: 来源于骨祖细胞形态：矮柱状或不规则形。核圆形。胞质嗜碱性。功能： 分泌未钙化的骨质，称类骨质，将自身包埋，变为骨细胞。分泌多种细胞因子调节骨组织的形成和钙化。对生长激素等敏感。,成骨细胞,骨组织中的细胞,骨细胞:位于骨陷窝内。形状：不规则，骨细胞的突起位于骨小管内。相邻
3、骨陷窝的骨小管相通，相邻突起间形成的缝隙连接。胞质弱嗜碱性。不再分泌类骨质。,骨组织中的细胞,破骨细胞:位于骨组织表面的凹陷处。由血液中的多个单核细胞融合而成。形态：体积最大，细胞不规则，细胞质嗜酸性，多核。功能：溶解、吸收骨组织，起破骨作用。,支持，保护机体；,集中了体内99%的钙，是维持血钙平衡的器官，适宜的血液钙浓度才能保证心脏正常工作；,造血功能，骨髓中有大量骨髓干细胞，可诱导分化成各种血细胞进入血液。,骨组织的作用,1.2生物支架材料组织工程支架材料是指能与组织活体细胞结合并能植入生物体的不同组织，并根据具体替代组织具备的功能的材料。为了使种子细胞增殖和分化，需要提供一个由生物材料所
4、构成的细胞支架，支架材料相当于人工细胞外基质。组织工程支架材料包括：骨、软骨、血管、神经、皮肤和人工器官，如肝、脾、肾、膀胱等的组织支架材料。,1.基本定义,骨组织工程支架材料,神经组织工程支架材料,血管组织工程支架材料,皮肤组织工程支架材料,1.2生物支架材料分类,骨组织生物工程支架材料,2.骨组织生物工程支架材料,因创伤、肿瘤或骨病等原因造成的骨缺损、骨不连和骨髓炎患者越来越多需要骨移植材料的患者也越来越多。,另外，由于外伤、肿瘤、炎症、先天畸形等原因造成牙列缺损后，缺牙区牙槽骨常伴有过度吸收，致种植区骨量不足，临床医生须选择合适的骨替代品重建牙槽骨缺损。,骨组织工程学为骨缺损的治疗提供了
5、一种可供选择的新方法，骨组织工程支架材料是构建组织工程骨的主要组成部分，在体内，组织基质作为细胞的三维支架为细胞提供该组织所特有的微结构和微环境，并储备足量的水、营养物质、细胞因子和生长因子，以维持细胞的生存，发挥其功能。,2.1应用背景,1）种子细胞,2）信号因子,3）支架材料,骨组织工程三要素,骨组织工程实施过程,种子细胞,支架材料,新骨,支架材料降解,骨缺陷修复完成,生物相容性和表面活性,骨传导性和骨诱导性,合适的孔径和孔隙率,机械强度和可塑性,2.2性能要求,2.2性能要求,1)生物相容性和表面活性有利于细胞的黏附，无毒，不致畸，不引起炎症反应，为细胞的生长提供良好的微环境，能安全用于
6、人体。2)骨传导性和骨诱导性具有良好骨传导性的材料可以更好地控制材料的降解速度，具有良好骨诱导性的支架材料植入人体后有诱导骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化并促进其增殖的潜能。3)可降解性在组织形成过程中逐渐分解，并且速度与组织细胞的生长速度相一致，降解时间应能调控。,2.2性能要求,4）合适的孔径和孔隙率理想的支架材料孔径最好与正常骨单位的大小相近(人骨单位的平均大小约为223 m)，在维持一定的外形和机械强度的前提下，通常要求骨组织工程支架材料的孔隙率应尽可能高，同时孔间具备连通孔隙，这样有利于细胞的黏附和生长，促进新骨向材料内部的长入，利于营养成分的运输和代谢产物的排出。5）机械强度和可塑性
7、材料可以被加工成所需要的形状，并且在植入体内一定时间后仍可保持其形状。,1）人工合成材料,2）天然衍生材料,3)复合支架材料,2.3分类,1）人工合成材料,无机材料：应用于骨组织工程的无机材料有生物陶瓷(氧化铝陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙)，多孔金属(不锈钢、钴基合金、记忆合金)，钛及钛合金，磷酸钙水泥，其中以羟基磷灰石和磷酸三钙的研究较多。有机材料：聚丁酸、聚偶磷氮、聚酸酐、聚乙二醇、聚尿烷、聚乳酸，聚羟基乙酸及其共聚物，其中以聚乳酸、聚羟基乙酸及聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物的研究最为广泛。纳米材料：纳米材料是从原子水平制备的支架材料，其最大的特点是具有高比表面积和孔隙率，有利于细胞接种、迁移和增
8、殖。纳米纤维材料仿生化的微环境能影响细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用，调节细胞的生物学行为。纳米材料安全性能的科学评价将是其应用于临床所面临的挑战。,2）天然衍生材料,天然骨:天然骨的来源有同种异体或异种动物骨。天然有机高分子材料：天然有机高分子材料包括胶原、纤维蛋白、几丁质、藻酸盐、壳聚糖。天然无机材料：珊瑚材料的优点是具有多孔性和高孔隙率及良好的生物降解性，另外有一定的机械强度和可塑性，来源丰富。但缺点是降解速度较慢，限制其在骨组织工程中的应用。珊瑚骨(海珊瑚及珊瑚羟基磷灰石)的主要成分是碳酸钙，其优点是骨传导作用较好，在高孔隙率时仍保持机械强度高的特点，但缺点是力学性能较差、无骨诱导
9、作用、不易加工。微波烧结墨鱼骨：微波烧结墨鱼骨是通过高温热处理获得的多孔纯骨矿材料，可突破异种骨移植的限制。,3)复合支架材料,羟基辛酸共聚体：由微生物合成的天然高分子聚酯材料多聚羟基烷酸能够作为组织工程支架进行组织修复，多聚羟基烷酸的新产品羟基丁酸与羟基辛酸共聚体具有良好的细胞相容性和生物可降解性，有望成为一种新型的骨组织工程支架材料。纳米羟基磷灰石：与胶原复合的骨组织工程支架材料羟基磷灰石和胶原由于具有良好的生物相容性和可降解性，成为支架材料研究应用中重要的天然材料，但各自有缺点而限制临床进一步的应用，若利用特殊的实验方法按照一定比例将两种材料结合为复合材料，则有可能优化该两种材料的生物性
10、能。壳聚糖-脱细胞真皮三维材料:该支架材料具有良好的细胞相容性，对细胞有很好的亲和性，能促进细胞黏附、生长、增殖和分化。壳聚糖-脱细胞真皮支架材料在组织工程中是一种很好的生物相容性材料，满足组织工程新型支架材料的基本要求。,1） -磷酸三钙骨支架,2）微波烧结墨鱼骨,3）羟基辛酸共聚体,2.4医学应用研究,1）-磷酸三钙骨支架,林柳兰等采用冷冻干燥技术制备的-磷酸三钙骨支架具有较高的纯度、高孔隙率、孔隙结构均匀、连通性好，但支架的结构受浆料浓度与预冻温度影响，调整浆料浓度和预冻温度可以制备多孔结构完整性好和连通性好的-磷酸三钙骨支架。,2）微波烧结墨鱼骨,微波烧结墨鱼骨是通过高温热处理获得的多
11、孔纯骨矿材料，可突破异种骨移植的限制；近年来有学者探讨微波烧结墨鱼骨作为骨组织工程支架材料的可行性。李亚屏等试图用微波烧结的方法去除全部有机质以消除墨鱼骨抗原及可能携带的微生物，保留其高孔隙率的骨盐支架作为骨组织工程支架材料及骨移植替代材料。结果表明，烧结墨鱼骨有良好生物相容性，有利于人骨髓间充质干细胞的黏附生长，并在一定程度上促进干细胞的成骨分化，具备作为骨组织工程支架材料及骨移植替代材料的一些重要特性。,2）微波烧结墨鱼骨,后续研究中，李亚屏等通过动物实验对墨鱼骨在动物体内的组织相容性、降解特性和骨生物活性等进行了深入研究，以探讨烧结墨鱼骨作为骨组织工程支架及骨移植替代材料的可行性。结果发
12、现微波烧结后墨鱼骨的有机质可被完全碳化，骨盐成分及适合发挥成骨效能的三维微孔结构得以保存，体外细胞培养无毒性，人骨髓间充质干细胞可在其表面细胞黏附生长，其浸提液可显著促进干细胞的成骨分化，表明微波烧结的墨鱼骨具有作为骨组织工程支架的一些重要特性如无细胞毒性、良好的生物相容性、良好的表面活性及适合发挥成骨效能的多孔骨盐结构等；利用微波技术可完全碳化墨鱼骨有机质，灭活抗原性及灭菌可同时进行，因此，微波烧结的墨鱼骨具有作为骨组织工程支架的潜在可能性。,2）微波烧结墨鱼骨,讨论：结构：墨鱼骨大体观察为瓷白色,微波烧结后可见褐黄斑纹,质地、脆性和硬度无明显变化,肉眼及放大镜下保持粗糙多孔状外观,纹理清晰
13、。扫描电镜下可见横向的平板结构,即为肉眼及放大镜下的清晰平行纹理。横向板层结构之间有纵向S板层构成的规则的双向穹顶结构的孔道,双向穹顶结构间可见小梁构成的桁架结构。微波烧结处理：有效灭活异种骨抗原及可能携带的微生物,是异体或异种骨成功移植的首要条件;而骨的抗原来自其有机质,微生物的生命本质也是有机质。常规高温煅烧可完全去除墨鱼骨的有机质,从而达到有效灭活异种骨抗原及可能携带的微生物的目的。,2）微波烧结墨鱼骨,烧结墨鱼骨的多孔结构特性：合适的微观孔结构是骨移植替代物及骨组织工程支架能否发挥最优成骨效能的关键。多孔骨组织工程支架要求三维互通的微观孔结构以为细胞的转移、黏附和新骨的内生提供足够的空
14、间。,3）羟基丁酸与羟基辛酸共聚体,由微生物合成的天然高分子聚酯材料多聚羟基烷酸能够作为组织工程支架进行组织修复，多聚羟基烷酸的新产品羟基丁酸与羟基辛酸共聚体具有良好的细胞相容性和生物可降解性，有望成为一种新型的骨组织工程支架材料。,3）羟基丁酸与羟基辛酸共聚体,郭羽等采用粒子滤出/冷冻干燥复合法制备了羟基丁酸与羟基辛酸共聚体多孔支架，结果表明，羟基丁酸与羟基辛酸共聚体多孔支架孔隙分布均匀，连通性好，孔隙率为50%-90%时，抗压强度在1.7-6.2 MPa之间，12周体外降解率约为20%，与其复合培养的小鼠成骨样细胞黏附率高，生长状态良好。羟基丁酸与羟基辛酸共聚体支架孔隙分布均匀且相互连通，
15、无致孔剂残留，孔隙率和孔径大小均可以控制，证明羟基丁酸与羟基辛酸共聚体具有良好的理化性能和细胞相容性。,多聚羟基烷酸结构,2.4医学应用研究,2.4医学应用研究,1）蚕丝蛋白做骨钉,羟基磷灰石涂层骨替代材料与体内成骨实验,2.4医学应用研究,2.4医学应用研究,生物医用钛合金,2）静电纺丝法制备的纳米纤维支架,2.4医学应用研究,3）中科院科学家3D打印生物陶瓷支架可用于骨肿瘤治疗,2.4医学应用研究,参考文献,1 马新芳，张静莹.骨组织工程支架材料的研究现状与应用前景.大连大学医学部,2014.2 梁卫东，王宏伟，王志强.不同骨组织工程支架材料的生物安全性及性能.中国组织工程研究与临床康复，
16、2010.3 林柳兰,鞠少华,方明伦.基于快速成形和冷冻干燥技术制备-磷酸三钙骨组织工程支架.中国组织工程研究与临床康复，2009.4 李亚屏,李星,彭兆祥等.微波烧结墨鱼骨作为骨组织工程支架材料的体外研究.中医正骨,2010.5 郭羽,董岳峰,陈璋,等.羟基丁酸与羟基辛酸共聚体骨组织工程支架的初步研究.功能材料,2009.6 Garca-Garca JM, Garrido L, Quijada-Garrido I, etal. Novel poly(hydroxyalkanoates)-based composites containing Bioglass and calcium sulfate for bone tissue engineering. Biomed Mater.2012.7 Chen HX, Xie ZG. Demineralized bone matrix as a bone tissue engineering scaffold material. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2014.,谢谢,Thank you,LOGO,
