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1、急性白血病,.,病 例,杜xx，男，49岁病史：入院前1个月发现周身出现多处出血点，伴乏力，呈进行性加重，同时自觉前胸、后背、腹部疼痛，难以入睡。检查发现白细胞高，疑血液病，就诊于北京协和医院，血常规检查： WBC 56.05109/L, HB 32g/L, PLT 7109/L。给予输注红细胞2U,未进一步治疗。现为系统治疗就诊于我院。,一般状态差，重度贫血外观，周身多处出血点，以右胸壁、四肢为著，双肺底未闻及干湿性啰音，心律齐各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部无反跳痛，脾大，肋下约3cm, 边缘钝，质地硬，无压痛，肝肋下未触及。双下肢无水肿。,入院后相关检查,血常规：WBC 28.7109/L
2、，HB53g/L, PLT 54109/L, Neu17.1109/L骨髓象：增生级，粒系恶性增生，占96%，其中原始粒细胞占30.5%，异常中幼粒34.5%。POX（+）（+） 红系占1%。诊断：AML-M2b,骨 髓 象,一、白血病的定义,是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的,一组高度异质性疾病。,白血病细胞自我更新增强、增殖失控、,分化障碍、凋亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大量增生累积。,.,What Is Leukemia?,Cancer of the white blood cellsAcute or Chronic,Affects ability to pr
3、oduce normal blood cellsBone marrow makes abnormally large number of,immature white blood cells called blasts,.,History,Means “white blood” in Greek,Discovered by Dr. Alfred Velpeau in,France, 1827,Named by pathologist Rudolf Virchow in,Germany, 1845,.,二、白血病的流行病学,我国发病率2.67/10 万，目前仍在上升在儿童及35岁以下人群中死亡率
4、居第一,位,.,Demographics of LeukemiaPatients (2001 Data),CLL26%,ALL11%,others17%CML15%,Total Reported Cases = 31,500,Sources from Leukemia, Lyphoma,Myeloma Facts 2001,CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymphocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenous,.,三、发病机制,白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展,及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我
5、更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等,.,三、发病机制,基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特,征性的非随机染色体易位,.,三、发病机制,基因组异常在白血病发病中起关键作用：,第一类突变累及酪氨酸激酶,如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因,第二类突变累及造血调控相关转录因子如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变,.,“多次打击”学说（阶梯式发病机制）,上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异
6、常综合症样（MDS-like）的造血异常,两者合并作用方可导致白血病的发生。,三、发病机制,.,“多次打击”学说（阶梯式发病机制）,在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作,用导致CML “急变”,在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在,AML1-ETO基础上的再次遗传学异常,在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由,正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。,三、发病机制,., 总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。,白血病的发生是一个多步骤的过程,三、发病机制,.,IV. Symptoms,When there ar
7、e excessive white blood cells,- Infections,When there are few red blood cells:,Paleness - Anemia,When there are few platelets - Excessive,bleeding,When there are too many leukemia cells -,Leukemic infiltration,.,贫血,红系受抑制所致,为正细胞正色素性贫血常为进行性贫血,.,出血,血小板减少和功能异常所致,常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起,颅内出血导致死亡。,M3易导致DIC,.,感
8、染,白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞,的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下降,可引致机体发热,.,组织器官浸润,白血病细胞侵入局部组织所致常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛急粒可见绿色瘤,急单可见牙龈肿胀,.,急单患者牙龈浸润,.,1.按白血病细胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病,五、白血病的分类,.,五、白血病的分类,2.按白血病细胞不同来源和系列,（1）髓细胞白血病,（2）淋巴细胞白血病,3.临床分类,将上述两种方法结合,.,六、白血病的分型FAB分型WHO分型MICM分型Morphology 细胞形态学Immunology 免 疫 学Cytogenetics 细胞遗传学,Molecula
9、r,分子遗传学,.,（一）急性白血病FAB分型,1976年由法国（F）、美国（A）、英国,（B）三国组成FAB协助组,根据细胞形态、原始细胞数及细胞化学染色提出了FAB分型，将它分为ALL和,AML(ANLL),.,（一）急性白血病FAB分型,白血病细胞30,原始细胞包括I型和II型,ANC：all nucleate cell (有核细胞百分比)NEC：non-erythroblastic cell(非红系计数),是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，,肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数(即仅包括粒+单）,.,（二）急性白血病WHO分型,2000年正式提出,主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型,
10、.,Steven H.Swerdlow,Elias Campo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011,.,巨噬细胞/组织细胞肿瘤,造血和淋巴组,织肿瘤,造血和淋巴组织肿瘤WHO分类(2008)AML和相关的前驱细胞肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN),髓系淋系,骨髓增生异常综合征(MDS)MDS-MPN髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常前驱淋巴细胞肿瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B细胞肿瘤成熟T和NK细胞肿瘤,霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性病变组织细胞和,树突细胞,树突细胞肿瘤,.,成人AML中国诊疗指南(2011年版),诊断标准参照WHO造
11、血和淋巴组织肿瘤分类标准(2008,年版),诊断AML的外周血或骨髓原始细胞 20%,原始细胞20%，但有克隆性重现性细胞遗传学异常,t(8;21)( q22 ; q22 ) , inv (16 ) ( p13 ;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12),AML诊断还应满足:2个髓系免疫表型阳性，且淋系标记2个或髓过氧化物酶(MPO,+)或非特异性酯酶(+)或丁酸盐(+),采纳外周血或骨髓原始细胞 20%，也可用FAB分型名,称描述诊断,.,淋系肿瘤的WHO分型,前驱淋巴细胞肿瘤成熟B 细胞肿瘤,成熟T 细胞和NK 细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤,移植后淋巴增
12、殖性疾病(PTLD),.,七、实验室检查,血常规骨髓象免疫学检查染色体检查基因检查其它检查,白血病的诊断白血病分型判断预后决定治疗方案,七、实验室检查-形态学,是诊断白血病的主要依据“白血病裂孔”现象细胞化学染色,.,“白血病裂孔”现象,.,正常骨髓象,AML患者的骨髓涂片箭头所示为 Auer小体的幼稚细胞,M1-急性粒细胞白血病未分化型M2-急性粒细胞白血病 两个亚型：M2a，M2b M3-急性早幼粒细胞白血病 两个亚型：M3a，M3bM4-粒单核细胞白血病 有四个亚型： M4a，M4b，M4c， M4EoM5-急性单核细胞白血病，又分二个亚型：M5a ，M5b M6-红白血病，骨髓中幼红系
13、细胞50，非红系细胞中原粒细胞（或原幼单）20。M7- 巨核细胞白血病,形态学分类- FAB分类,（一）急性非淋巴细胞白血病（ANLL），共7个型,L1：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主L2：原始和幼稚淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主L3：原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主， 亦称伯基特(Burkitt)性白血病,（二）急性淋巴细胞白血病（ALL)，,共分3种亚型：,L1,L2,L3,成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某,些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段细胞上,利用一系列CD(.)对细胞系列、细胞发育阶,段做出判断,即为细胞免疫分型,七、实验室检查-免疫学,.,
14、七、实验室检查.免疫学,辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判,断预后,不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判,断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度,.,.,细胞免疫分型单抗的选择,单抗两大类分类,一线用于筛选急性白血病细胞系列二线单抗用于判断系内亚型,一组单抗中，至少包含,一种高敏感的标志,一种高特异性的标志,.,一线、二线单抗,CD34,HLA-DR,TdT*,非系列,B淋巴系 CD10,CD19,CyCD CD20,CD24,Cy,SmIg22,CyD79a,CD1,CD4,CD5,CD8,T淋巴系 CD2,CyCD3,CD7,CD13,CD117,MPO CD33,CD14,CD15,C
15、D11,CD61,CD41,CD42,血型糖蛋白A,髓细胞,二线单抗,一线单抗,系列,.,2008版WHO对系列确认的新标准,髓细胞系,MPO+,或 单核分化(2个标志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶,菌酶),T细胞系cCD3,或 mCD3(很少表达)B细胞系,强CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少一个标志强表达)或 弱CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少两个标志强表,达),.,ALL免疫学分型, T细胞系：早T前体-ALL,T细胞-ALL, B细胞系：早B前体-ALL,普通型-ALL前B-ALL,B细胞-ALL,.,L1L2L1L2,L1,L3,L
16、1L2L1L2,76,1151,10,4,24,717,88,565,15,3,12,111,CD19+ HLA-DR +,CD10 + CyIg +,CyCD3 + ，CD7 +,CD2 - CD1a - sCD3CD2 + CD5 CD8 CD4 ,B-系,早前- B-ALL CD10-普通- B-ALL CD10 +,前- B-ALL,成熟- B-ALL CD10SIg +,T-系,前T-ALLT-ALL,儿童 成人 FAB,免疫表型,急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,.,AML免疫学分型,CD34 ： 干细胞标志，低分化,M0、M1、M2a、M5a型表达率较高。,CD13、CD15、CD
17、33：较高分化 M2b、M3CD14：与单核细胞白血病相关 M4、M5MPO：为AML特有,抗血型糖蛋白A或H单抗：M6抗血小板GP单抗：M7,.,AML免疫学分型,CD34: 阳性病人缓解率低于阴性病人。CD13:阳性预后差,AML白血病细胞表达淋系抗原(CD2、,CD4、CD7、CD10):预后差,.,.,七、实验室检查-细胞遗传学分型,研究发现，多数急性白血病有染色体异常AML异常核型检出率可高达93ALL检出率大于90,多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位,等,遗传学改变与预后相关,.,七、实验室检查-细胞遗传学分型,AML 平衡型畸形，染色体易位/倒位,不平衡型畸形，染色体数目异常
18、,ALL 克隆性核型异常,.,七、实验室检查-细胞遗传学分型,髓系白血病,预后较好:t(8;21),inv(16),t(15;17),预后不良:5q-; 7q-; inv(3); t(3;3); t(6;9);,t(9;22); 11q23；儿童AML t(1;22),.,七、实验室检查-分子生物学分型,与白血病发病机制有关的基因重排及各种,融合基因,分子标志(molecular marker),可能对白血病危险程度及预后评估提供重,要信息,.,八、急性白血病主要治疗手段,化疗：分诱导缓解治疗和缓解后治疗（巩固强化和维持治疗）。诱导化疗方案：AML：DA方案（阿糖胞苷+柔红霉素）；AML-M3
19、：维甲酸、亚砷酸；ALL：VDLP方案（长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、强的松）造血干细胞移植：为根治白血病的方法之一。对症支持治疗：输成分血、抗生素治疗及预防感染等,九、疗效观察,缓解标准（临床和血液学）,完全缓解(complete remission，CR)骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）,原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋) 5%红细胞及巨核细胞系正常,.,M2b 型 原粒5，中性中幼粒细胞比例在正常范围,M3型M4型M6型M7型,原粒十早幼粒5原粒、原单十幼稚单核5原粒5，原红十幼红以及红系细胞比例基本正常粒、红两系比例正常，原巨及幼巨核细胞基本消失,.,血象,男性血红蛋白100g/L
20、,女性及儿童血红蛋白90g/L中性粒细胞绝对值1.5109/L血小板100109/L,外周血分类中无白血病细胞,.,临床,无白血病浸润所致的症状和体征，生活,正常或接近正常。,.,部分缓解(partial remission，PR),骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋),5又20,或临床、血象2项中有一项末达完全缓,解标准者。,.,未缓解(non-remission，NR),骨髓象、血象及临床3项均未达上述标,准者。,.,复发标准,有下列三者之一者称为复发(relapse)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋) 5且20，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未达骨髓完全缓解骨髓原粒细胞(原单十幼单
21、或原淋十,幼淋)20,骨髓外白血病细胞浸润,.,持续完全缓解(continuous complete,remission，CCR), 指从治疗后完全缓解之日起计算，其,间无白血病复发达3-5 年者。,.,4.长期存活,白血病自确诊之日起，存活时间(包括无,病或带病生存)达5年或5年以上者。,.,临床治愈,指停止化学治疗5年或无病生存,（disease free survival，DFS）达10年者。,.,十、微小残留白血病检测,minimal residual leukemia，MRL,白血病患者经过化疗或骨髓移植后，达,到临床和血液学完全缓解，但体内仍残留微量白血病细胞（估计约106-108个）的状态。,.,常用MRL的检测方法,高度敏感,定量, 有假阴性或假阳可自动分析 性,10-4-10-6,分子生物学方法(PCR,RT-PCR,实时PCR),需特殊探针，有时与正常细胞难以区分,快速、定量、较敏感,-3-10-4,流式细胞仪法 10,可用于间期细 受分裂象影响，胞较敏感 本底高,10,-2-10-3,FISH,可发现异常核 不敏感且受分裂型 期影响,1-5,细胞遗传学,主要缺点,主要优点,灵敏度,方法,.,常用于检测MRL的标志物,PML-RARa融合基因AML1-ETO融合基因,CBF-MYH11融合基因IgH、TCR基因重排,.,谢 谢！,
