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1、氨基糖苷类抗生素 The Amnioglycosides,2022/11/26,目录,化学结构分类共性药物相互作用给药方案简介,-,2022/11/26,1943年美国Waksman从链霉菌中分离得到继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家1943年发现链霉素，1952年获Nobel Prize,肺结核病人胸部X光片,-,2022/11/26,氨基糖苷类抗生素 化学结构,氨基糖,氨基环醇,苷键,氨基糖,苷,-,2022/11/26,氨基糖苷类抗生素 分类,阿米卡星、奈替米星,氨基糖苷类,天然：,半
2、合成：,链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素、庆大霉素、小诺米星,-,2022/11/26,Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性,抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应,-,（一）、抗菌作用,抗菌谱各种需氧G杆菌A.高敏：大、克、变、志、肠、枸及铜绿等B.中敏：二沙、产碱、嗜血、不动杆菌属等 少数G球菌（MRSA、MRSE ）其它: TB杆菌（链霉素、卡那霉素）对G-球菌、肠球菌、厌氧菌不敏感抗菌活性快速杀菌药，对静止期细菌有效,-,2022/11/26,(3)杀菌作用特点：只对需氧菌有效杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关
3、。PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。具有初次接触效应FEE(first exposure effect)。碱性环境中抗菌活性增强,-,2022/11/26,（二）抗菌机制抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 1. 起始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成； 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪 曲， mRNA错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。增加胞浆膜的通透性,-,2022/11/26,-,2022/11/26,（三）细菌的耐药机制 1.产生钝化酶(主要)：磷酸转移酶、核苷转移酶、 乙酰转移酶 2.外膜通透性下降：铜绿
4、假单菌对链霉素耐药 3.修饰靶蛋白：结核杆菌对链霉素的耐药,S12蛋白的一个氨基酸被替换.,-,2022/11/26,氨基糖苷类,不耐酶耐酶庆大奈替米星 Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin异帕米星 Isepamicin卡那(限用) 依替米星 链(结核)小诺、核糖,-,2022/11/26,（四） 体内过程1、吸收：口服难，用于肠道术前消毒或肠道感染。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。2、分布：在细胞外液, 不易进入脑脊液,易透过胎盘屏障,肾脏和内耳淋巴液中浓度高。血浆蛋白结合率均较低。3、排泄：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高。,-,2
5、022/11/26,敏感的需氧G杆菌（铜绿、肺炎杆菌、大肠杆菌）所致的全身感染（如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤及骨关节感染等）。严重病例联用广谱青霉素，第三代头孢菌素及氟喹诺酮类。口服用于治疗消化道感染，术前准备，肝昏迷用药，如新霉素。制成软膏或眼膏或冲洗液用于局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可用抗结核病治疗。,（五）临床应用,-,2022/11/26,adverse reactions（六）不良反应,耳毒性 ototoxicity肾毒性 nephrotoxicity神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade过敏反应 allergy,-,、耳毒性类型：前
6、庭神经损伤、耳蜗神经损伤原因：药物在内耳淋巴液浓度过高预防：询问病人症状做听力检查，有条件时监测听力儿童、老年人慎用，孕妇禁用 避免与其他有耳毒性的药物合用 避免合用镇静催眠药,耳蜗听神经损害新霉素卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素,-,2022/11/26,-,2022/11/26,g/ml,HOURS,8,16,24,0,Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.,引起耳毒性的阈浓度,单次
7、给药,一日三次给药,-,2022/11/26,、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰原因：与肾组织亲和力高，药物在肾小管上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药剂量，有条件可监测血药浓度避免合用有肾毒性的药物,肾毒性新霉素卡那霉素庆大霉素=阿米卡星妥布霉素链霉素奈替米星,-,2022/11/26,、神经肌肉麻痹表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢Ach释放,与剂量(大量)、给药途径(快速静滴,在胸、腹腔) 、用药种类有关 抢救药物：新斯的明、钙剂对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物
8、的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。,-,2022/11/26,4、过敏反应：以链霉素过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克死亡率高于青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：肾上腺素+钙剂,-,2022/11/26,毒 性,卡 链 庆 妥 4.7 3.6 1.27 0.4 卡 阿米 庆 妥 1.6 1.5 0.5 0.4 肾毒 妥链卡, 阿米庆、妥,前庭毒,耳蜗毒,-,2022/11/26,常用氨基糖苷类抗生素的特点,-,2022/11/26,链霉素（Streptomycin） 1、第一个用于临床的氨基糖苷类，亦是第一个抗结核药。2、临床应用： （1）兔热病、鼠疫：首选，鼠疫与四环素类联用 （
9、2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素类3、用法用量：0.51.0g,每12h一次（细菌感染时常规用药）; 1g，23次每周（治疗结核时的间歇疗法）。,注：最易引起过敏反应（皮试）, 但肾毒性少见,-,2022/11/26,庆大霉素（Gentamycin）（最常用）1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2、临床用于 （1）一般G-杆菌感染首选 （2）铜绿假单孢菌感染：+ 羧苄首选 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤粘膜及五官的感染3、本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。,
10、-,2022/11/26,4、用法用量：（1）用于肠道感染或术前准备，每次80160mg，每天34次。（2）肌内注射：一般每次80mg，每天23次，间隔8h，共714天。（3）静脉滴注：剂量同肌内注射，在3060min内缓慢滴入。（4）鞘内或脑室内注射：每次48mg，每23天1次。,-,2022/11/26,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素） 1. 抗菌谱最广，对结核、绿脓杆菌均 有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选 4. 与-内酰胺类（羧苄西林、头孢菌素）联合可 用于粒细胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并严重的 G-菌感染效果好。5.用法
11、用量：成人每天1.5g,疗程10d。,-,2022/11/26,依替米星1、对部分 G及G菌有良好抗菌作用：尤其对大肠、二沙、奇异变形、嗜血流感杆菌等有较高的抗菌活性，对部分绿脓、不动杆菌属、MRSA等具有一定抗菌活性。2、适用于敏感菌所致各种感染，如呼吸道、肾脏、泌尿生殖、皮肤软组织感染。创伤、手术后感染治疗或预防性用药。3、用法用量：0.20.3g,qd,静滴时间1h,疗程510d。,-,2022/11/26,妥布霉素（tobramycin）1、对G杆菌作用是庆大霉素的2-4倍。对铜绿假单孢菌的作用是庆大的2-5倍，且对庆大耐药者仍有效。2、与羧苄西林或第三代头孢合用于严重的铜绿假单孢菌感
12、染。亦用于其它G 杆菌感染，但不作为首选药。3、不良反应（耳毒性）较庆大轻。,-,2022/11/26,三、应避免与氨基糖苷类抗生素联合使用的药物,-,2022/11/26,1.强效利尿药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，该类药物在利尿的同时能扩张全身动脉，降低外周血管阻力，增加肾血流量，合用耳、肾毒性，尤其是原有肾功能减退患者。2.糖肽类抗菌药物：万古霉素、替考拉宁等输注剂量过大、速度过快、时间过长，可出现严重的耳毒性和肾毒性，该类药与氨基糖苷类联合治疗肠球菌感染时有协同作用耳、肾毒性。,-,2022/11/26,3.红霉素及其酯化物：主要不良反应是潜在的肝毒性，长期及大剂量使用可引起
13、胆汁淤积和肝酶升高。该药同时可致耳鸣、听力减退等，耳毒性。4.林可霉素类：林可、克林霉素可引起神经肌肉阻滞，出现骨骼肌无力、呼吸抑制等。而且该类药物有耳鸣、眩晕等不良反应耳毒性。,-,2022/11/26,5.头孢菌素：特别是一代如头孢唑啉、头孢拉定等，主要通过肾脏排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，肾毒性。6.抗肿瘤药物：很多抗肿瘤药物本身具有较严重的肾毒性，如顺铂、环磷酰胺等，临床使用时一般需要水化、利尿以及使用尿路保护剂等，肾毒性。7.两性霉素B：抗真菌药，毒性大，可引起蛋白尿、管型尿等，肾毒性。,-,2022/11/26,8.右旋糖酐 ：与卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类
14、药物联合使用时，可增加后者的肾毒性。9.免疫抑制剂：环孢素，肾毒性常见肾毒性。,-,2022/11/26,10.肌松药：筒箭毒碱、阿曲库铵等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有麻痹作用神经肌肉阻滞作用。11.多粘菌素B 该药主要通过尿液排泄，可出现血尿、蛋白尿、及尿素氮、血肌酐升高，甚至肾小管坏死及肾衰；该药静脉注射可出现呼吸抑制肾毒性及神经肌肉阻滞。,-,2022/11/26,12.镇静催眠药：地西泮神经肌肉阻滞作用，要密切检测用药者的呼吸功能。 13.碱性药物：氨基糖苷类药物在碱性条件下抗菌活性增强，当某些碱性药物如碳酸氢钠、氨茶碱等与之联合使用时能增强其抗菌效果，但是同样能增强不良反应发生率。,-,
15、2022/11/26,根据药效和药动学制订给药方案,抗微生物药可分为两类：浓度依赖型杀菌剂非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）,-,2022/11/26,浓度依赖型杀菌剂：A、浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。B、重要参数：Cmax/MIC812时或 AUC/MIC(即AUIC) 125250时不但起效快且能有效地杀灭细菌，抑制耐药菌株产生, 临床有效率90%，故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类为每日1次。,-,2022/11/26,非浓度依赖型杀菌剂 （时间依赖型） Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要,为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注。如：内酰胺类抗生素，TMIC(在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间)为50%60%时杀菌率最高，所以一日分次给药。,-,2022/11/26,注意:A、当药物浓度4倍MIC时，增加剂量不会增加太多疗效，反之会因此导致不良反应和耐药几率增加。B、除了根据药物PK/PD参数制定给药方案外，还可关闭或缩小突变选择窗(MSW)，最大限度的延长MSW。 MSW就是MPC与MIC之间的范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度，即耐药菌株突变折点。,-,2022/11/26,Thanks!,-,2022/11/26,
