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1、烟草依赖治疗进展,1,控烟中三类关键人群,医生/医务人员 教师 政府官员医生首当其冲,2, 三次全国吸烟流行病学调查,中国医务工作者吸烟率高,年份 198419962002总吸烟率 33.9%37.6%35.8%男性吸烟率61%66.9%66.0%男性医务人员吸烟率60.0%56.8%,3,中国男医生吸烟率居高不下,4,烟草依赖是一种慢性尼古丁成瘾性疾病,1.2007年版中国临床戒烟指南（试行本）2. Clinical descriptions and diagnostic guidelines. The ICD-10 classification of mental and behaviou
2、ral disorders. World Health Organization.P3, 26, 65 3. Centers for Disease Control and Prevention. The health consequences of smoking: nicotine addiction; a report of the surgeon general. US Department of Health and Human Services.1988,1,2,3,烟草依赖表现为对烟草产生了生理和心理的依赖，具有成瘾的所有特征,1998年WHO将其作为一种疾病列入国际疾病分类(I
3、CD-10,F17.2),F：国际疾病分类编码，“精神和行为障碍”类别成瘾定义：对某一物质或行为的习惯性心理和生理依赖，超出了个体的主动控制,5,尼古丁成瘾是吸烟难戒断的根本原因1,2,3,4,1. Wise RA. Drug-activation of brain reward pathways. Drug and Alcohol Dependence. 1998;51:13-22.2. Mansvelder HD, McGehee DS. Long-Term Potentiation of Excitatory Inputs to Brain Reward Areas by Nicotin
4、e. Neuron. 2000;27:349-3573. Jarvis MJ. Why People Smoke. British Medical Journal. 2004; 328: 277-279.4. Picciotto. MR, Zoli.M, Changeux. JP. Use of knock-out mice to determine the molecular basis for the actions of nicotine. Nicotine and Tobacco Research. 1999, 1: S121- S125,当尼古丁浓度降低到一定水平时，吸烟者无法继续体
5、验愉悦感，从而引起对尼古丁的渴求,6,尼古丁作用于中枢神经系统的机制,4b2Nicotinic Receptor,1. 尼古丁在中枢神经主要与位于中脑腹侧被盖区(VTA)的包含尼古丁乙酰胆碱受体的42亚单位结合2. 尼古丁在VTA与42受体结合, 在伏隔核(nAcc) 产生多巴胺，后者与奖赏有关,nAcc= Nucleus Accumbens. Adapted from Picciotto et al. Nicotine Tob Res. 1999;1:S121-S125.,7,戒断综合征,生理及心理的共同作用，增加了戒烟的难度,2007年版中国临床戒烟指南（试行本）American Canc
6、er Society. Guide to Quitting Smoking. 2006,1,2,8,烟草依赖的治疗,烟草依赖最佳治疗方案：药物、心理和行为治疗相结合,戒烟药物,治疗生理依赖（躯体依赖）减轻戒断症状,心理支持,治疗心理依赖（精神依赖）-提供心理辅导,支持小组和个别辅导,行为疗法（行为矫正）,9,烟草依赖的非药物治疗方法,*至少干预后6个月进行戒烟评估。 1. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000165. 2. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Databas
7、e Syst Rev. 2005;(2):CD001292. 3. Stead LF, Lancaster T. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4): CD001007. 4. Stead LF et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD002850. 5. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001118.,10,J Chin Med Assoc 2007,耳针戒烟的随机对照临床试验,11,Cochrane 评价（ 2
8、006年）:没有一致的证据表明针疚疗法对于戒烟有效。 需要更多的研究。,J Chin Med Assoc 2007,耳针戒烟的随机对照临床试验,12,烟草依赖的药物治疗,尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂2 酒石酸伐尼克兰片(畅沛TM),1. Stead L, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation: Cochrane systematic review.Int J Epidemiol. 2005;34:1001-1003. 2. Henningfield JE, Fant RV, Buchhalter AR,
9、et al. Pharmacotherapy for Nicotine Dependence. CA Cancer J Clin. 2005;55:281-299. 3. Jorenby D E, Taylor Hays J, Rigotti N A, et al. Efficacy of Varenicline, an alpha4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Placebo or Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation: A Randomize
10、d Controlled Trial. The Journal of the American Medical Association 2006; 296:56-634. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al. Varenicline, an alpha4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist, vs Sustained-Release Bupropion and Placebo for Smoking Cessation: A Randomized Controlled Trial.
11、 The Journal of the American Medical Association 2006; 296:47-55,尼古丁替代疗法(NRT)1,2长效1,2 贴片短效1,2 咀嚼制剂 吸入剂 鼻喷雾 舌下含片,抗抑郁药物2 -盐酸安非他酮 -去甲替林,13,NRT的作用原理 首先，替代卷烟中的尼古丁，控制戒断症状，使患者逐渐放弃吸烟。 接下来，当不用NRT患者的烟瘾可以控制时，逐渐停止使用所有的尼古丁。,尼古丁替代疗法（NRT）,14,不同剂型的NRT,尼古丁透皮贴片 16 h 贴片， 5mg, 10mg, 15mg 24 h 贴片， 7mg, 14mg, 21mg 尼古丁口香糖
12、2mg, 4mg 尼古丁舌下含片 2mg,4mg尼古丁吸入剂和烟嘴 10mg尼古丁鼻喷雾剂, 一次0.5 mg 尼古丁含片 1, 2mg 和 4mg,15,NRT 使用12个月后不同剂型的功效差异,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,（综合）,NRT,口香糖,贴剂,鼻喷雾剂,吸入剂,舌下含片,OR和95%CI（与对照相比12个月后的戒断率）,1.58,1.43,1.66,2.02,1.9,2,Stead et al, The Cochrane Library, 2008.,16,吸烟与NRT的血浆尼古丁浓度对比,尼古丁浓度增加 (ng/mL),分钟,510 15 20 25 30,
13、0,2,4,6,8,10,12,14,0,Balfour DJ 72:51-81.,17,NRT的优点和缺点,优点有效安全 选择多,缺点 起效慢,如果另一选择是吸烟，NRT就没有禁忌症!,18,盐酸安非他酮缓释片 (Zyban),原先是一种抗抑郁药，后来发现它对于戒烟有效。1有两种潜在的作用机制:抑制多巴胺和去甲肾上腺素2,3的重吸收 竞争性抑制32 和42 尼古丁乙酰胆碱受体4,5,1.Package Insert. bupropion SR hydrocloride Zyban. GlaxoSmithKline; 2. Henningfield JE et al. CA Cancer J
14、Clin. 2005;55:281-299; 3. Foulds J et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9:39-53;4. Slemmer JE et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:321-327; 5. Roddy E. Br Med J. 2004;328:509-511.,19,盐酸安非他酮缓释片的给药剂量,起始剂量为150mg，晨起服药 到第7天，剂量增加至150mg BID连续治疗79周,20,*P0.001，与单独使用安慰剂和贴片比较。 1.Jorenby DE et al. N Engl J Med
15、. 1999;340:685-691; 2. Talwar A et al. Med Clin North Am. 2004;88:1517-1534.,尼古丁替代疗法和盐酸安非他酮缓释片的戒烟效果比较1,5.6,9.8,18.4*,22.5*,0,10,20,30,40,50,1年持续戒断率 ( 2-52周),安慰剂 (n=160),尼古丁贴片(n=244),盐酸安非他酮缓释片(n=244),盐酸安非他酮缓释片+ 贴片 (n=245),戒断率 (%),21,盐酸安非他酮缓释片的禁忌症,过敏症 有癫痫病史或癫痫（发作）阈值低的患者 有饮食紊乱史的患者 曾经/正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
16、的患者 严重肝硬化患者 双向情感障碍患者,*盐酸安非他酮与许多常用药发生相互作用，其中包括一些抗抑郁病药、1c型抗心律失常药和安定药。,22,盐酸安非他酮缓释片,优点 可口服 用药方便 比值比/优势比为2.10 ( 95%CI, 1,62-2,73).延缓体重增加 缺点 会发生药物相互作用 失眠和口干,23,酒石酸伐尼克兰尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂,尼古丁类物质,伐尼克兰,24,伐尼克兰的作用机制,Coe JW et al. Presented at the 11th Annual Meeting and 7th European Conference of the Society for
17、Research on Nicotine and Tobacco. 2005. 2. Picciotto MR et al. Nicotine Tob Res. 1999,与中脑腹侧背盖区42尼古丁乙酰胆碱受体结合可以导致多巴胺释放,伐尼克兰是一种高选择性42 受体部分激动剂，具有激动剂和拮抗剂双重活性。可缓解对尼古丁的渴望与戒断症状,并可阻断尼古丁与受体的结合，减少伏隔核(nAcc) 释放多巴胺，从而降低吸烟的奖赏效应。,尼古丁,伐尼克兰,25,2022/11/26,26,全新的双重作用机制戒烟药物,1. Jarvis MJ. Why People Smoke. British Medica
18、l Journal. 2004;328;277-2792. Coe JW et al. Presented at the 11th Annual Meeting and 7th European Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. 2005,1,2,伐尼克兰是42尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂,激动作用：与42 尼古丁乙酰胆碱受体高亲和力的结合，对其产生部分激动作用，刺激多巴胺的释放缓解对尼古丁的渴求与戒断症状,拮抗作用：阻断尼古丁与尼古丁乙酰胆碱受体的结合减少吸烟的快感，降低对吸烟的期待，避免再度吸烟
19、的机会,27,毒理研究,遗传毒性： 伐尼克兰Ames试验、哺乳动物CHO/HGPRT试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性： 与大鼠ig伐尼克兰15mg/kg/d（根据AUC，与大鼠分别相当于人最大剂量1mg BID 剂量的67 倍和36 倍）时未见生育力损害和致畸作用。但可见子代大鼠生育力低，听觉惊吓反应增强。3mg/kg/d剂量组未见改变。致癌性 小鼠经口给予伐尼克兰剂量达20 mg/kg/天（根据AUC， 约为人最大推荐剂量的47 倍）连续2 年，未见肿瘤发生率增加。,28,伐尼克兰的药代动力学特点1,主要经肾脏排泄，通过肾小球滤过及肾小管有机阳离子转运蛋白O
20、CT2主动分泌半衰期约为24h,代谢率很低，92%以原形药物经尿排出不经肝脏代谢，可用于肝功能损伤的患者,分布于脑和全身各组织血浆蛋白结合率低(20%) ，且与年龄和肾功能无关Vd约为415L。在动物，可通过胎盘并出现与乳汁,口服3-4小时后达到血浆峰浓度，4天内达到稳态血药浓度系统生物利用度高不受食物和给药时间的影响,吸收,分布,生物转化,排泄,1 畅沛TM中国药品说明书,29,期临床研究提示：伐尼克兰减少吸烟数量,30,期临床试验伐尼克兰的持续戒烟率,21/125 (17%),51/125 (41%),36/125 (29%),27/125 (22%),No Treatment,31,We
21、eks 4-7,31,41,12,41,37,12,45,51,1007,1007,Weeks 9-12,14,12周治疗的戒烟率明显高于6周治疗的戒烟率,32,双盲治疗阶段,非药物治疗的随访期,伐尼克兰 1 mg BID,安慰剂,筛选,随机分组,52,首要研究终点: CO检测证实的9-12周4周持续戒断率,次要研究终点:CO检测证实的9-52周持续戒断率,9,周 0,目标戒烟日,1,在吸烟者每次随访时，均依据美国公共卫生署2000年版戒烟指南进行10分钟内的简单戒烟心理干预3,1. Gonzales D et al. JAMA. 2006;296:47-55. 2. Jorenby DE e
22、t al. JAMA. 2006;296:56-63. 3. Fiore MC et al. U.S. DHHS, U.S. Public Health Service, 2000.,12,安非他酮缓释剂 150 mg BID,畅沛 (伐尼克兰)期临床有效性研究,33,畅沛 (伐尼克兰)期临床有效性研究,主要研究终点在治疗第9-12周，与安非他酮缓释剂及安慰剂比较伐尼克兰服用12周的戒烟疗效次要研究终点在治疗12周后随访至52周期间，比较伐尼克兰与安非他酮缓释剂及安慰剂的戒烟疗效与安慰剂相比，伐尼克兰对吸烟渴求的抑制作用获得伐尼克兰治疗12周的安全性数据,1. Gonzales D et al
23、. JAMA. 2006;296:47-55. 2. Jorenby DE et al. JAMA. 2006;296:56-63.,34,OR VAR vs. Pbo 3.91 P 0.0001VAR vs. BUP 1.96 P 0.0001,VAR1 mg bid(n = 344),44.4%,BUP150 mg bid(n = 342),29.5%,Pbo(n = 341),17.7%,30,0,10,20,40,50,60,持续戒烟率(%),研究1,VAR = 伐尼克兰, Pbo =安慰剂, BUP =盐酸安非他酮缓释片; OR = 比值比 1. Champix Summary of
24、 Product Characteristics. Pfizer Ltd, Sandwich, UK. 2006.,28.6服用伐尼克兰（1mg bid）的患者报告出现恶心。恶心导致的停药率约为2.7，严重程度通常为轻至中度。,912周持续戒烟率（CA）1,30,0,10,20,40,50,60,VAR1 mg bid(n = 352),44.0%,BUP150 mg bid(n = 329),30.0%,Pbo(n = 344),17.7%,ORVAR vs. Pbo 3.85 P 0.0001VAR vs. BUP 1.89 P 0.0001,研究 2,持续戒烟率(%),35,952周持续
25、戒断率综合分析,OR (95% CI)VAR 与 PBO 2.82 (2.06-3.86; P0.0001)VAR 与 BUP 1.56 (1.19-2.06; P0.0013)BUP 与 PBO 1.80 (1.29-2.51; P0.0004),VAR=伐尼克兰, BUP=盐酸安非他酮缓释片, PBO=安慰剂Gonzales DH et al. Society for Research Nicotine and Tobacco Paper sessions, PA9-2, 2006.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,36,食欲增加,失眠,坐立不安,负面情绪,吸烟渴求
26、降低,心理奖赏,吸烟愉悦感,与安慰剂相比，伐尼克兰显著降低对尼古丁的渴求、戒断症状和强化作用1,2, 与安慰剂相比评分显著降低；与安慰剂相比评分显著增加,吸烟冲动 (MNWS),研究 2,研究1,研究 2,研究 1,盐酸安非他酮缓释片,伐尼克兰,戒断症状,强化作用,尼古丁渴求,1.Jorenby DE et al. JAMA. 2006;296:56-63. 2.Gonzales D et al. JAMA. 2006;296:47-55.,37,伐尼克兰与NRT的比较,H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotin
27、e patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008,38,试验设计,该试验为多中心、随机、开放标签、观察期共52周的研究，在比利时、荷兰、法国、英国、美国展开。试验比较了12周的伐尼克兰标准治疗方案和10周的尼古丁贴剂标准治疗方案的戒烟效果。,伐尼克兰治疗1mg, BID, 12周,尼古丁贴片治疗21mg/日逐减7mg/日, 10周,随访治疗结束后至52周,39,研究终点,主要研究终点：开放设计比较伐尼克兰标准12周戒烟治疗和NR
28、T透皮贴剂标准10周戒烟治疗的最后4周持续戒烟率。次要观察终点52周的持续戒烟率安全性,H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,伐尼克兰 (n/N = 210/378),NRT (n/N = 160/379),持续戒烟率 (%),OR =
29、1.76,(95% CI = 1.31, 2.36) p0.001,55.6,42.2,0,10,20,30,40,50,60,70,80,伐尼克兰(n/N = 210/376),NRT (n/N = 160/370),持续戒烟率 (%),OR = 1.70,(95% CI = 1.26, 2.28) p0.001,43.2,55.9,伐尼克兰治疗 9-12周和NRT治疗 8-11周的四周持续戒烟率,伐尼克兰组最后4周的戒烟率明显优于NRT组,H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for sm
30、oking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008,初始分析人群 (所有随机并治疗的患者*),所有随机的患者,* 至少服过一剂实验药物的参与者OR = Odds ratio 优势比或比值比; CI = Confidence intervals 可信区间NRT：尼古丁替代疗法；持续戒烟率(CQR)：在治疗期间的某一阶段，持续不吸烟的受试者比例。,41,H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal
31、nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008,伐尼克兰治疗 9-52周和NRT治疗 8-52周的持续戒烟率,0,10,20,30,40,50,伐尼克兰 (n/N = 98/378),NRT (n/N = 75/379),伐尼克兰(n/N= 98/376),NRT (n/N = 75/370),20.3,26.1,25.9,19.8,持续戒烟率 (%),持续戒烟率 (%),OR = 1.40,(95% CI =
32、0.99, 1.99) p=0.056,OR = 1.44,(95% CI = 1.02, 2.03) p=0.04,0,10,20,30,40,50,* 至少服过一剂实验药物的参与者OR = Odds ratio 优势比或比值比; CI = Confidence intervals 可信区间NRT：尼古丁替代疗法；持续戒烟率(CQR)：在治疗期间的某一阶段，持续不吸烟的受试者比例。,伐尼克兰组52周持续戒烟率效果优于NRT,初始分析人群 (所有随机并治疗的患者*),所有随机的患者,42,使用伐尼克兰或NRT治疗常见的不良事件,H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicli
33、ne versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised openlabel trial. Downloaded from on 8 February 2008,安全性,43,结论：,疗效,伐尼克兰在治疗期间的最后四周持续戒烟率优于NRT到52周时伐尼克兰组持续戒烟率仍高于NRT组,安全性,伐尼克兰与NRT表现出良好的耐受性和安全性,与NRT治疗相比，伐尼克兰明显减轻了吸烟者的烟草渴求、戒断症状、吸烟满意度 P0.001,44,伐尼克兰临床不良反应：12周固定剂量试验,45,说明书
34、中警告项：精神神经症状,所有应用酒石酸伐尼克兰片治疗的患者均应观察其精神神经症状。如果患者出现激越，抑郁情绪，或非自身典型行为的行为改变，或进而出现自杀意念或自杀行为，建议患者及护理者应立即停止服用本品并联系医疗服务提供者。,46,伐尼克兰用法用量,患者应设定目标戒烟日，并在此日期前1-2周开始服用本品畅沛推荐疗程为12周。对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑续加一个12周疗程伐尼克兰餐前餐后均可服用,47,伐尼克兰规格包装,规格：0.5mg，1.0mg包装：戒烟启动装（铝塑包装）0.5mgx11片和1mg x14片/盒戒烟维持装（铝塑包装）1 mg x28片/盒,详见：畅沛TM中国药品说明书,48,医务工作者在烟草控制中的独特潜能,没有了医生在综合控烟行动立法上的领导作用，任何国家都不可能在控制烟草蔓延的努力中取得作有成效的进展。 -美国抗癌协会YhomasGlynn,49,拒绝烟草,远离肺癌,50,2022/11/26,51,
