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1、碳氢酶烯，爱恨情仇,305医院 呼吸内科,刘勇谋,药理,消化链球菌属等革兰阳性菌群,革兰阳性菌群,金黄色葡萄球菌,肺炎链球菌等,肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌群,脆弱类杆菌属等革兰阴性菌群,细菌,需氧菌,4th头孢霉素,3rd 头孢霉素,MRSA,喹诺酮,VCM,LZD etc,从重度感染的降阶梯治疗来看初始治疗药物的定位,碳青霉烯类药物,厌氧菌,Anti anaerobs,监制：昭和大学医学部 临床感染症学 教授 二木芳人先生,碳青霉烯类的分类,1. Shah PM JAC 2003; 52:538-542,Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther
2、2007;5:185-198Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37# MIC值,碳青霉烯类的比较: 体外抗菌谱,碳青霉烯的基本概念 -具有强效、广谱、耐酶三重优势,（一）woodward的构想和研发 哈佛大学woodward教授提出把青霉素类与头孢菌素类的母核融合在一个母核中，从而具有强、广、耐三重优势，首先上市的亚胺培南呈现更耐酶、更广谱、更强效三重优势，具有里程碑的巨大意义。,7,碳青霉烯的结构三优化,碳青霉烯具有更耐酶、更广谱、更强效的三
3、重优势,碳青霉烯囊括了青霉素类、头孢烯类、头霉烯类三类的优势。从G+ /G-，厌氧/需氧，杆菌/球菌具有更广的抗菌谱,碳青霉烯类更耐酶优势 一、肠杆菌科细菌耐药率（%）,CHINET 耐药检测 2014年,仅供医学专业人士参考,碳青霉烯类更耐酶优势二、肠杆菌科细菌耐药率（%）,CHINET 耐药检测 2014年,碳青霉烯类更耐酶优势三、肠杆菌科细菌和不发酵糖G-杆菌的耐药率（%）,CHINET 耐药检测 2014年,碳青霉烯类更耐酶优势四、产与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率（%）,13,碳青霉烯类更耐酶五、G- 菌-内酰胺酶,14,一、厄他培南是美罗培南的衍生物,厄他培南,美罗培南,厄他培南
4、的构效关系,二、厄他培南延长了美罗培南的侧链,厄他培南模拟长效三代头孢（头孢曲松）的酸性侧链，延长半衰期。是以间位羧基苯胺和H取代了美罗培南的二甲氨基，增加了酸性，延长了半衰期（t1/2=4h）。对不发酵糖菌不敏感。,15,不同碳青霉烯类药物的结构比较,桥头氢反式构型，提高对酶的稳定性。并对-内酰胺酶有抑制作用。,脒乙基硫醚-提高对G-杆菌的作用，特别是铜绿假单胞菌,碱性基团,碱性基团,碱性基团,酸性基团,厄他培南广谱抗菌不同于其他碳青霉烯类药物,3. S Afr Med J. 2004;94(10 Pt 2):857-61.,与青霉素、头孢菌素和-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂相比，碳青霉烯类
5、药物的抗菌谱更广碳青霉烯类能广谱覆盖各种G-菌、G+菌和厌氧菌；分级管理具有导向性,17,碳青霉烯的药动学参数,厄他培南是半衰期最长的碳青霉烯,对于时间依赖性抗菌药，半衰期长具有重要的临床意义,碳青霉烯类疗效最大化所需要的%TMIC,1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787,%TMIC：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔
6、时间的百分率（% of dose interval）,碳青霉烯的给药方案,时间依赖性抗菌药与药物浓度超过MIC的时间呈正相关%T MIC是时间概念T MIC/40%，可近似采用50%理解，如给药间隔为12h，则 % T MIC = 1/2 = 6h = 50%,时间依赖性内酰胺类抗生素,%T MIC是血药浓度大于MIC以上的时间与给药间隔的百分比,时间依赖性抗菌药优化给药方案的关键措施是：增加给药次数和/或延长输注时间，特别是对短半衰期又无较长PAE的药物。,-内酰胺类喹诺酮类共有中枢不良反应,GABA能神经元,GABA调变蛋白,GABA,C1-,C1-,C1-通道,BDZ受体,GABA受体,
7、突触后膜,碳青霉烯的安全性,临床应用,亚洲及国内临床指南推荐,Int J Antimicrob Agents. 2007. 30(2): 129-133全科医学临床与教育. 2007. Vol.5 ,No.4: 270Journal of Infection (2011) 63, 114-123； 中国急救医学 2011，vol 31，No10:865-871；中国急救医学 2011，vol 31，No11:961-965,在日本2008最新院内肺炎指南中的地位,帕尼培南/倍他米隆（PAPM/BP）【1次0.5g1g1日24次】（极量为1日2g）,轻症感染因PAPM对绿脓效果差，与厄他培南相似
8、,美罗培南（MEPM）亚胺培南 （IPM）,中度感染和重度感染,多利培南（DRPM）比阿培南 （BIPM）,中度感染的二线药物,由于多利培南、比阿培南被批准的给药剂量小,日本呼吸系统学会“关于呼吸系统感染性疾病的指南”成人医院获得性肺炎诊疗指南,耐药形势,2010年CHINET 14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为25.8%和30.8%，对阿米卡星、酶抑制剂复方制剂、第三代和第四代头孢菌素和环丙沙星的耐药率15.3%23.9%,对其他的抗菌药的耐药率为25%30%,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,最新
9、：2015年细菌分离数量,我院呼吸科常见病原菌分离情况,28,铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率,不动杆菌属对抗菌药的耐药率,克肺炎雷伯菌属对抗菌药的耐药率,细菌耐药与附加损害,附加损害是指使用抗菌药物治疗后出现的“生态学”副反应，即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株，促进定植,Adapted from Paterson DL. Clin Infect Dis. 2004;38(suppl 4):S341S345.,耐药菌是筛选出来的,敏感菌落中存在着自发的突变菌株,抗菌药的使用,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:
10、792-800,给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来,在治疗过程中耐药成为临床表现,耐药菌克隆在过去曾是敏感的菌落中生长,Antibiotics and Collateral Damage,“三代头孢菌素的使用与VRE、产ESBL的肺炎克雷伯菌、对-内酰胺药耐药的不动杆菌和艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）有关；喹诺酮的使用与MRSA和耐喹诺酮铜绿假单胞菌及CDI有关由于附加损害三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院感染的经验首选”Dr. David L Paterson CID 2004:38 (Suppl 4) S341“尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药
11、肠球菌（VRE）感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致 ” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 “在不同的研究中，亚胺培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素”Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 29202925,附加损害导致的耐药菌株与相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,真菌的定植和感染,Urbnek K.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.
12、Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):885888KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87. Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925,管理策略,多重耐药时代的抗菌药管理策略,管理策略包括选择合适抗菌药物足量、合理使用。合适的抗菌药要求对病原菌有效耐药风险低多重耐药时代，G-菌的耐药对抗生素管理策略提出挑战确保有效覆盖 ESBLs考虑逐渐增加的喹诺酮耐药避免碳青霉烯的过度
13、使用减少碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌和不动菌属的选择压力,Adapted from Weber DJ. Int J Infect Dis. 2006;10(S2):S17S24; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450459; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii7ii9; Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380391; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 20
14、04;10(suppl 4):19.,法国巴黎一家教学医院的对其3个ICU患者进行了一项历时2年的研究(入组患者N=2613) 持续给予具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物 (尤其是环丙沙星) 治疗，与诱导多重耐药的铜绿假单胞菌相关.这些资料提示“如果需要用抗菌药治疗G-菌，而不需要覆盖铜绿时，应优先选择对铜绿活性小的抗菌药，这有助于控制和减少多重耐药铜绿假单胞菌的出现”,Adapted from Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670677.,ICUs=intensive care units.,碳青霉烯暴露的总体诊疗策略,经验性
15、治疗理性判断尽可能减少碳青霉烯应用碳青霉烯疗效不佳及时分析合理替换减少暴露微生物结果明确后及时开始目标治疗采取合理的轮换（降阶梯）策略,再次选择碳青霉烯经验治疗的理由,覆盖大部分肠杆菌科细菌，碳青霉烯耐药（较少）覆盖部分碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌覆盖部分碳青霉烯敏感的不动杆菌对部分革兰阳性菌敏感,成为重症医院内感染患者、免疫缺陷患者经验性治疗的最常选择,选择碳青霉烯经验性治疗应前考虑的问题,既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有碳青霉烯耐药菌分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行,CRPA、CRAB、CRKP感染
16、风险,是否有较碳青霉烯更佳的选择？根据当地监测结果，可以选择酶抑制剂合剂氨基糖苷/氟喹诺酮？,碳青霉烯经验性治疗前耐药性评估,根据临床和既往疾病及抗生素治疗史，当地微生物流行病学特征及既往细菌培养、药敏特点综合分析评估,碳青霉烯经验性治疗前耐药性评估,正确解读既往细菌培养结果药敏特点是关键,几个不使用碳青霉烯的情况,ESBL，AmPC阴性患者选择三代头孢or酶抑制剂合剂对产ESBLs菌株感染患者选择个体化治疗选择碳青霉烯or酶抑制剂合剂危重患者首选碳青霉烯轻、中症患者合理使用酶抑制剂合剂提高疗效对单纯产AmPC菌株感染患者选择个体化治疗选择碳青霉烯or第四代头孢菌素危重患者首选碳青霉烯轻、中症
17、患者合理使用第四代头孢菌素,碳青霉烯经验性治疗前耐药性评估,碳青霉烯在经验性初始治疗中的地位,肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择,碳青霉烯疗效不佳时应考虑的问题,非发酵菌：常见碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌：碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌：日益增加真菌MRSA、VRE其他,碳青霉烯经验性初始治疗后的替换治疗,为什么治疗有效需要轮换？,减少碳青霉烯长期使用对医院生态、个体生态的影响较少碳青霉烯压力下耐药菌的筛选药物经济学,目标治疗选药的依据,根据微生物学结果、结合药敏选择药物对主要（被干预）细菌有效：如产ESBL菌、CRAB、CRPA等不应诱导出其他耐药菌药物经济学危重患者兼顾合并感染、继发感染：最常见非发酵菌,碳青霉烯暴露目标治疗的抗生素选择,谢谢聆听！,
