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1、儿童肾病综合征诊治进展,儿童肾脏疾病诊治循证指南背景,2009年中华医学会儿科肾脏学组循证医学证据，制定:儿童常见肾脏疾病诊治循证指南 “激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南” 发表在中华儿科杂志 2009年3期167-169页 “激素耐药型肾病综合征诊治循证指南” 发表在中华儿科杂志 2010年1期 72-74页.,儿童常见肾脏疾病诊治循证指南,总结儿童肾脏疾病的诊治经验根据循证医学原则制定诊治指南结合中国的国情制定诊疗方案适合基层医院的普及和应用,肾病综合征（NS）诊断标准,1.大量蛋白尿：尿蛋白定性 3+4+； 24h尿蛋白定量50mg/kg； 2.低蛋白血症：血白蛋白低于25g/L
2、3.高脂血症： 血总胆固醇5.7mmol/L4.水肿 1和2为必要条件,肾病综合征的临床分型,1. 分为两型：(1)单纯型NS：只有上述四大表现者,(2)肾炎型NS：除上述表现，以下4项之一或多项： 尿常规 ：RBC10个/HP; 高血压： 130/90mmHg(学龄儿童,7岁） 120/80mmHg（学龄前儿童,6岁） 肾功能不全，排除血容量不足（BUN)。 持续低补体血症 (补体C3)。,激素反应的临床分型,2按糖皮质激素(简称激素)反应，分3型：(1)激素敏感型NS(SSNS)：泼尼松足量治疗4周, 尿蛋白转阴者；(2)激素耐药型NS(SRNS)：泼尼松足量治疗4周, 尿蛋白仍阳性者；(
3、3)激素依赖型NS(SDNS)：对激素敏感，但连续两次 减量或停药2周内复发者。,NS复发与频复发NS（FRNS）,1.复发：尿蛋白由阴性转为阳性，连续3d。 或24h尿蛋白定量50mgkg 或尿蛋白肌酐(mg/mg)2.0。2.频复发：指肾病病程中半年内复发2次， 或1年内复发3次。,难治性肾病综合征,激素耐药型肾病综合征(SRNS)； 激素依赖型肾病综合征(SDNS)； 频繁复发型肾病综合征(FRNS) 。,肾病综合征（NS）的临床转归,1.临床治愈：完全缓解，停止治疗3年无复发，2.完全缓解(CR)：血生化及尿检查完全正常，3.部分缓解(PR)：尿蛋白阳性 (+)，4.未缓解：尿蛋白(+
4、)，,解 读,“激素敏感、复发依赖肾病综合征诊治循证指南” 发表在中华儿科杂志 2009年3期167-169页,初发NS的治疗-激素,诱导缓解阶段：巩固维持阶段：,初发NS的治疗-激素,诱导缓解阶段： 泼尼松（泼尼松龙）： 足量：2mg/(kgd）或 60mg/(m2d)； 最大剂量80mg/d，（ 60mg/d）； 分次口服,尿蛋白转阴后,晨顿服,总疗程 6周。,初发NS的治疗-激素,巩固维持阶段泼尼松隔日晨顿服 1.5-2mg/kg.d 或 60mg/m2.d,（60mg/d） 共用 6周然后逐渐减量。,初发NS的治疗-激素,足量： 泼尼松 2mg/(kgd）或 60mg/(m2d) 足疗
5、程：诱导缓解足量激素的疗程：6周； 与4周疗法相比，激素不良反应稍增高， 复发率下降，避免重复大量应用激素。 注意： 尿蛋白转阴,激素改为晨顿服（6am-8am)；巩固： 泼尼松隔日晨顿服 1.5-2mg/kg.d，6周；减量： 以后每4周减0.25mg-0.5mg/kg 至停药； 总疗程：国内 6-9个月。,激素的拖尾疗法：,泼尼松:每2-4周减量一次， 减0.125mg-0.25mg/kg, 等于每次减量：2.5mg - 5mg, 维持缓解最小的有效激素量 2.5mg 或 5mg, 隔日顿服，疗程 918个月。,激素的拖尾疗法：,泼尼松: 10mg, qod 4周（1月） 5mg, qod
6、 8周（2月） 2.5mg, qod 8周（2月） 2.5mg, qw 8周（2月） 停药。,初发NS的治疗-激素,对4岁的肾病综合征 初发患儿（婴幼儿肾病）泼尼松 2mg/(kgd）或 60mgm2，4周；改为隔日 2mg/(kgd）或 60mgm2,4周；以后每4周减0.25-0.5mg/kg 至停药； 减少患儿的复发率。,初发NS的治疗-激素,不建议初治时：采用甲泼尼龙冲击治疗。诱导缓解阶段：采用甲泼尼龙冲击治疗3次，为一疗程，冲击后口服泼尼松继续治疗，冲击与单纯口服泼尼松治疗6周效果相比，经1年随访观察，缓解率并无区别。,激素治疗的目的,尽快获得完全缓解或者部分缓解，减少复发和并发症，
7、保护肾功能，减少感染。,激素治疗的原则,糖皮质激素使用前排除感染和肿瘤，激素遵循足量、缓慢减量、长期维持，根据情况制定个体化治疗方案，效果不佳或反复复发者，寻找诱因。,激素治疗的副作用,代谢紊乱，柯兴貌，满月脸，向心性肥胖； 肌肉萎缩，伤口愈合不良，高血糖； 水肿和高血压，骨质疏松。消化性溃疡和精神症状，兴奋、失眠，白内障； 癫痫发作；股骨头坏死；高凝状态；生长停滞，易感染或诱发结核灶的活动。急性肾上腺皮质功能不全，戒断综合征。,免疫抑制剂的应用,糖皮质激素应用不佳，加免疫抑制剂细胞毒类药物（CTX）钙调神经磷酸酶抑制剂 (CsA、FK506)抑制代谢的药物 (MMF、MZR),免疫抑制剂分类
8、,免疫抑制剂分类,环磷酰胺（CTX）环孢素 A (CsA)霉酚酸酯（MMF)他克莫司（FK506）咪唑立宾 （MZR）,免疫抑制剂的治疗,环磷酰胺 (CTX)：,CTX作为SRNS和SDNS首选药物，减少复发，改善激素耐药和依赖者对激素的效应。方案：10mg/kgd+生理盐水，静滴， 连用2d，为1疗程；每2周一疗程； 共用6-8个疗程； 总剂量200mg/kg。家长签字 不采用口服CTX，,CTX 副作用,胃肠道反应，白细胞减少，肝功能损害，出血性膀胱炎，脱发，性腺损害。避免青春期前和青春期用药，远期性腺损害，临床受限。国外仍广泛应用，认为利大于弊。,环孢素A（CsA ）,环孢素与细胞浆受体
9、蛋白结合成复合物，与钙调磷酸酶结合，抑制丝氨酸/苏氨酸、磷酸酶活性,属于钙调神经磷酸酶抑制剂。环孢素阻断细胞因子转录，抑制IL-2及干扰素，阻止T细胞活化，治疗肾小球疾病。,环孢素A（CsA ） 用量,剂量：3-7mg/(kg.d)每日 分2次空服口服，疗程1-2年。监控血药浓度在80-120g/L，不良反应：肝、肾毒性反应，高血压，多毛，牙龈肿胀、中枢神经系统与胃肠道反应等。,频复发(FRNS)/激素依赖(SDNS)治疗-环孢素A, 起效时间：多在1-2周后 CsA耐药：连续使用CsA 3个月无效 联合应用CsA和小剂量酮康唑 提高CsA的血药浓度，减少CsA用量。注意：使用CsA 36月，
10、肌酐较高，减少CsA 用量。 CsA用药能缓解，停药或减量易复发， 30%的重复使用无效，改用他克莫司。,他克莫司 (普乐可复，FK506),FK506和CsA同属于钙调神经磷酸酶抑制剂，与T淋巴细胞内受体FK506结合蛋白（FKBP）形成复合体，阻止钙调神经磷酸酶功能，使激活的核转录因子不能发生磷酸化，抑制免疫反应。,FRNS/SDNS的治疗-他克莫司（FK506）, 剂量：0.10.15 mg/(kg.d) (空腹) 维持血药浓度：510g/L， 总疗程：1224个月， FK506的生物学效应是CsA的10-100倍， 不良反应较CsA小；CsA无效应改用FK506。 起效时间：多在1周后
11、,（五酯片提高浓度） FK506耐药：连续使用他克莫司3个月无效。,他克莫司与环孢素A比较,吗替麦考酚酯（霉酚酸酯，MMF，骁悉),MMF是霉酚酸2-乙基酯类衍生物，高效、选择性、非竞争性、可逆性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂。 MMF通过阻断T和B淋巴细胞中鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，具有高度选择性，无肝、肾及骨髓毒性。,FRNS/SDNS的治疗-霉酚酸酯（MMF）, 剂量：2030mg/(kgd) 分两次口服 （最大剂量1g,Bid） 疗程 1224月， 起效时间：不定，多在1月后 MMF耐药：连续使用MMF4个月无效。 目前多用于紫癜和狼疮性肾炎患儿,FRNS/SDNS的治疗-咪唑立宾（M
12、ZR）, 剂量：35 mg/(kgd) 分两次口服（空腹） 疗程 1224月， 起效时间：多在1月后 MZR耐药：连续使用MZR 3个月无效。,FRNS/SDNS的治疗利妥昔单抗（RTX）,剂量：375mg(m2次)，每周1次，用2-4次。对上述治疗无反应、副作用严重的SDNS，RTX能诱导完全缓解，减少复发次数，与其他免疫抑制剂合用有更好的疗效。但价格昂贵。,复发NS的治疗,寻找复发诱因，积极控制感染， 少数患者控制感染可自行缓解；感染时增加激素维持量 在巩固维持阶段患上呼吸道感染时， 隔日口服激素为同剂量激素每日口服， 疗程1周，转阴后再减量，降低复发率。,泼尼松治疗4周后尿蛋白仍阳性，考
13、虑激素冲击，甲基泼尼松龙（MP）冲击治疗 MP 1530mg/kg(20mg) ivdrip 10% GS 100250ml 每日1次，连用3天为一疗程，间隔1周重复， 可用三个疗程，冲击前后监测血压,如尿蛋白转阴，泼尼松按激素敏感方案减量 如尿蛋白仍阳性者，加用其它免疫抑制剂。,激素耐药疗法：,推荐方案如下：,(1)病理为系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN): 选MP冲击,加其中一种CsA、TAC、MMF等，(2)病理为局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) ： MP和CTX双冲击，加其中一种CsA、TAC、MMF(3)病理为膜性肾病（MN）：膜性肾病少见。 选用CsA和MMF。,普通肝素(UFH
14、)：125u(1mg)/kg.次，iv drip qd或q12h, 用710天， 低分子肝素（LMWH）：速避凝（fraxiparine） 0.01ml/kg.d，ih，qd ，1-2周.潘生丁（双嘧达莫）：2-4mg/kg.d，口服，辅助治疗。,SRNS辅助治疗-抗凝治疗, 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 福辛普利 5-10mg/d (0.3mg/kg.d) 洛汀新、巯甲丙脯酸（卡托普利） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB) 氯沙坦 25-50mg/d(5-10mg/kg.d) 厄贝沙坦,SRNS辅助治疗-降蛋白尿,联合用药（难治性肾病）,激素 环磷酰胺 抗凝剂 (传统三联疗法)激素 环孢素A（FK506）抗凝剂(新三联疗法)激素 环磷酰胺 环孢素A抗凝剂 (四联疗法)激素 环磷酰胺 FK506 抗凝剂（耐药最佳）激素 环孢素A(FK506)霉酚酸脂(MZR)(多靶点）,肾病综合征 并发症,感染电解质紊乱高凝和血栓肾衰竭肾小管功能障碍,NS 进 展,激素敏感者经常复发者，激素加单一免疫抑制剂，激素依赖和耐药者，激素加两种免疫抑制剂，或交替使用，单基因突变致激素耐药肾病，免疫抑制剂均无效，预后差，单基因突变所致肾病尽早肾移植，移植后很少复发, 已经开展激素耐药型肾病综合征的基因突变检测。,谢 谢!,
