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1、儿童难治性哮喘诊治进展Difficult-to-treat Asthma,我国哮喘治疗面临着严峻的挑战,统计资料显示，虽然我国的哮喘发病率相对较底，但其死亡率却位居全球前列,GINA 2005,2006 GINA关键词哮喘控制,Assessing Asthma Control 评估哮喘的控制 Treating to Achieve Control 治疗直至达到控制 Monitoring to maintain Control 监测以维持控制,评估哮喘的控制水平,以控制哮喘临床特征、肺功能为目标的治疗,http:/,阶梯治疗方案,第一步,哮喘教育 环境控制,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,
2、降低,难治性哮喘,以激素治疗反应作为主要指标 用常规治疗所推荐的吸入大剂量的糖皮质激素和短效2受体激动剂治疗后，症状仍难以控制的哮喘，即称为DTA,重症哮喘不能控制的界定,符合以下4种情况中的一种，即可确诊：症状很难被控制：ACQ（哮喘控制问卷）评分持续高于1.5分；ACT （哮喘控制测试）少于20；频繁发作：在前1年中2次或者更多次因严重发作全身应用糖皮质激素治疗（每次大于3 天）。 严重发作：在前1年中至少有1次住院、入住ICU和使用机械通气。气道受限：在停用支气管扩张剂之后，第一秒用力呼气量（FEV1） 80%的预计值。,Eur Respir J 2014; 43: 343373,诊断错
3、误共患病药物依从性、吸入技术环境暴露：吸烟、持续过敏原心理因素,严重激素抵抗的哮喘：（STRA）尽管已接受高剂量药物仍症状不能控制,Hedlin G et al,Eur Respir J 2010;36:196-201,难治的哮喘的可能的原因,糖皮质激素抵抗性哮喘,属于糖皮质激素受体障碍(数目或功能) 糖皮质激素抵抗者 是指服用泼尼松2mg/(kg，d)连续两周，FEV1.0改善15%者,激素抵抗,哮喘患者在应用高剂量激素同时加用长效2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂和缓释茶碱，临床症状持续存在，要注意是否有激素抵抗。发生率估计在0.1-0.01%之间，真正的发生率还不清楚遗传性激素抵抗 特征是激
4、素受体数量减少，功能正常继发性激素抵抗 更多见，表现为受体数量正常或增高而结合力减低。,难治性哮喘的诊断及处理程序,诊断思路,确定是否为哮喘患者患者的药物应用的依从性及使用方法的正确性寻找并存的疾病考虑是否为激素抵抗,确定是否为哮喘患者,喉软骨发育不良支气管狭窄或软化、喉蹼气道异物支气管淋巴结核,右侧支气管肿瘤,先天性气管食管瘘,药物应用的依从性及正确性,用药是否规则剂量是否合适方法是否正确,父母的不理解治疗不接受激素心理社会问题,寻找并存的疾病,胃食管反流（GER）,GER 引起哮喘加重的机制是通过神经反射和微量吸入酸性食物反流到食管刺激食管中下段的黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管
5、痉挛微量吸入（呼吸道）直接刺激气道受体触发迷走反射,声带功能失调（VCD）,VC D 是 由于声带上2/3内收缩造成喉部气道阻塞所致。声带闭合不全(尤其在吸气时)常被误诊为支气管哮喘。流速容量环中吸气支平坦是本病的特征纤维喉镜有助于本病的诊断。,共存的上气道疾病,过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎也与儿童哮喘难治有关，Krajewski12报道了142 例哮喘患儿，其中37. 3%有慢性鼻窦炎，而在重症难治性哮喘患儿则76%有鼻窦炎治疗鼻炎和鼻窦疾病可使哮喘症状得以改善。,寻找有无导致哮喘难治的其它因素,家中可能存在变应原，对气道产生经常的免疫刺激，如屋尘螨、蟑螂食物过敏 药物过敏养有皮毛宠物使哮喘治疗困
6、难感染因素尤其是衣原体和支原体感染也是儿童哮喘难治的一个原因,来自Royal Brompton Hospital管理难治性哮喘的经验,Journal of Asthma and Allergy 2017:10 123130,难治性哮喘的诊断流程,普通儿科临床,MDT多学科专家参与,第一步：确定哮喘的诊断,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,没有任何提示哮喘的客观证据，不对任何过敏源敏感，或存在慢性湿咳时，怀疑非哮喘诊断！,需要考虑的其他诊断,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-
7、30,第二步：识别合并症,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,初始检查在确诊哮喘的同时需识别合并症合并症可直接增加哮喘严重程度，使评估复杂化，也可能影响轻微,为什么要识别合并症？,Respirology (2017) 22, 886897,哮喘导致相关疾病；相关疾病导致哮喘；哮喘及相关疾病均有一些潜在因素导致或者加剧；以上联系是同时发生的哮喘诊断并不正确，医生会被其他合并疾病误导,第三步：评估和改变危险因素（基础的）,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,使用适当的语言,第
8、四步：评估和改变危险因素（复杂的）,当前序步骤都已完成并得到妥善处理后，仍控制不佳的患者需考虑复杂的可变因素影响，进行呼吸内科临床护理专家主导的评估，主要包括在医院进行的评估和在家进行的评估。评估结果提交给每周一次的哮喘MDT会议，并确定个人后续评估和干预方案,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,在医院进行的评估,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,到家进行的评估,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,第五步：规
9、律的随访和MDT讨论,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,MDT多学科成员的不同角色,Respirology (2017) 22, 886897,第六步：特殊病例,Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30,对于一小部分病例，尽管有MDT 参与评估和管理，但是症状还是非常重，对于这部分患者来说，有以下三种可能性： 症状是真实的，所有可评估和改变因素均已经关注并调整，这些儿童就属于严重治疗抵抗哮喘/STRA症状是真实的，但可评估和改变因素并未得到适当调整患者报告的严重症状是不真实的
10、,两周的住院评估，以获得更全面的患儿情况，以甄别患者属于以上那种问题,治疗,增加吸入激素量 联合治疗吸入激素加缓释茶碱及白三烯受体拮抗剂 口服糖皮质激素 口服环孢素口服氨甲蝶呤,增加吸入激素量,激素是目前控制哮喘的主要药物，当治疗效果欠佳时，可以增加吸入激素量如气雾剂或干粉吸入皮质激素效果不佳，可换用气泵雾化吸入必要时可以短期口服糖皮质激素注意长期大剂量吸入或口服激素是有一定的副作用,联合治疗,联合治疗的方法糖皮质激素与吸入型长效2受体激动剂联合，如舒利迭，信必可糖皮质激素加缓释茶碱糖皮质激素加白三烯受体拮抗剂,口服环孢素(CSA),环孢素为真菌的多肽产物 ,通过干扰淋巴细胞的传递通道而抑制其
11、功能 ,并对肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核 -巨噬细胞及嗜中性粒细胞等免疫效应细胞有较强抑制作用 7.5mg/kg.d,1236周。,副作用是多毛症，长期使用还应注意肾的损害,甲氨蝶吟,5一25 mg/周，4一6周，需用24周以上不良反应大，除恶心、呕吐、粘膜溃疡外，肝功能易受损，骨髓易受抑制，且易继发真菌感染,大环内酯类抗生素,长期口服小剂量大环内酯类抗生素可使哮喘患者气道高反应降低大环内酯类抗生素的抗炎作用被认为是抑制中性粒细胞的趋化性，抑制中性粒细胞炎症介质和自由基的释放,治疗进展：免疫靶向疗法药物介绍,Wenzel SE et al. Allergy Asthma Immu
12、nol Res. 2017 January;9(1):3-14.,奥马珠单抗（Omalizumab）,1. Deschildre A, et al. Eur Respir J. 2013, 42(5): 1224-33 2. Deschildre A, et al. Eur Respir J. 2015, 46(3): 856-9,奥马珠单抗可提高6-18岁患者哮喘控制程度，降低ICS用量，1年降低72%急性发作频率，2年继续降低83%急性发作频率,一项多中心的真实世界调研，纳入101例6-18岁重症过敏性哮喘患儿，具有平均高达4.4次/年哮喘急性加重史的患者，根据IgE水平分别接受不同剂量的
13、奥马珠单抗静脉注射，每2周或4周注射一次，92例持续治疗至52周，73例持续至104周。,美泊利单抗（Mepolizumab）,Ortega HG, et al. New England Journal of Medicine, 2014, 371(13): 1198-1207,美泊利单抗可提高患者FEV1，降低急性发作频率,一项随机、双盲、双模拟研究纳入576例具有哮喘急性加重复发史的患者，随机分为3组，分别接受不同剂量（75 mg或100 mg）的美泊利单抗静脉注射和安慰剂注射，每4周注射一次，共32周。,拟上市IL-5R单抗作用机制：通过ADCC作用清除嗜酸性粒细胞,1. Kolbeck
14、 R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-53. 2. Tan L et al. J Asthma Allergy. 2016;9:71-81. 3. Grossman WJ et al. Blood. 2004;104(9)2840-8. 4. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-37,Benralizumab通过岩藻糖基化Fc区域，增强自身对效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）FcRIIIa受体的结合力1,2自然杀伤细胞（NK）上的Fc受体与嗜酸性粒细胞上的抗IL-5Ra抗体结
15、合，引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）1,4，从而导致嗜酸性粒细胞的凋亡,IL-5/IL-5R通路靶向治疗的差异,1. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 2. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32 3. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353.,表型特异性治疗,近年来，有人提出，DA患者如应用强的松2周，临床症状无改善，可进行纤维支气管镜检查，根据支气管黏膜病理改变为基础进行针对性治疗气道嗜酸细胞增加，提示激素依赖性哮喘，加强抗炎儿童气道舒张阳性而活检无明显气道炎症，则不要过多加用抗炎治疗，而应用平滑肌舒张剂治疗中性粒细胞增加，则应用大环内酯类药物，以下调IL-8产物，5脂氧酶抑制剂减少白三烯B4或茶碱药物，以加速中性粒细胞凋亡,56,未来方向：依据哮喘表型的治疗,总 结难治性哮喘的诊治思路,诊断正确吗?用药方法对吗？有无并存疾病激素依赖性哮喘表型特异性治疗,THANKS,
