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1、.,优化心衰患者心率管理,.,主要内容,慢性心衰患者心率管理重要性,优化心衰患者心率管理,心衰易损期及其心率管理,.,心率增快使心衰患者心肌收缩力下降,对正常供体心脏和扩张型心肌病伴严重心力衰竭患者的离体乳头肌组织进行不同频率的刺激，以模拟不同心率水平，观察心肌收缩力与刺激频率之间的关系。研究发现随着刺激频率（即心率增快）增加，正常心肌收缩力逐渐增加，而严重心衰心肌收缩力逐渐下降。,Bhm M, et al. Clin Invest. 1992;70:421-5.,.,急性心衰阶段：心率增快维持血流动力学状态,.,慢性心衰患者心率长期持续增快导致心衰症状加重及远期预后不良,1. Bhm M,
2、et al. Clin Invest. 1992;70:421-5.2.Reil JC, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 19;62(21):1977-85. 3.Bache RJ and Cobb FR. Circ Res 41: 648653, 1977.4. LAURENT D, et al. Am J Physiol. 1956 May;185(2):355-64.,.,心率增快导致心衰患者远期预后不良,心率每分钟加快1次，心血管死亡和再住院风险将增加 3%；心率每分钟加快5次，心血管死亡和再住院风险将增加16%；,Bhm M, et al. La
3、ncet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94.,心血管死亡/心衰住院的患者比例%,SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR70bpm，LVEF35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月。,.,心衰患者高风险因素有多种原因,黄峻.中华心力衰竭和心肌病杂志.2018,6;2(2):98-101.,收缩压低,低钠血症,血肌酐水平高,NT-proBNP水平增高,醛固酮水平增高,NT-proBNP:N末端B型利钠肽,1,2,3,4,5,.,EVEREST研究分析：心率增快是易损期的一个独立的预测指标,
4、心率增快导致易损期心衰患者死亡风险升高,EVEREST研究：回顾性分析，4133例因心衰恶化入院的患者，LVEF40%，平均随访9.9个月。研究按照存活时间分为三组：存活80次/min，心率增快是一个独立的预测指标。,Gheorghiade M, et al. Heart Fail Rev. 2012 May;17(3):485-509.,平均值82.5,平均值79.2,平均值78.5,LVEF:左心室射血分数,.,GWTC-HF研究回顾分析：出院后30天内心率75次/分的患者，心率每增加10次/分，死亡风险增加30,心率75次/分的患者，心率增加10次/分对应的风险,Laskey WK,et
5、 al.J Am Heart Assoc. 2015 Apr 22;4(4). pii_ e001626.,根据与医疗保险索赔相关的临床登记资料对46217名参与GWTC心衰注册研究的患者进行了回顾性队列研究。Cox比例危险度模型用于估计出院心率与全因死亡率、全因再入院和死亡率的复合结果。,.,慢性心衰患者心率管理重要性,优化心衰患者心率管理,主要内容,心衰易损期及其心率管理,.,我国心衰患者出院时平均心率为83次/分,Zhang Y，et al.J Card Fail. 2017 Dec;23(12):868-875. doi: 10.1016/j.cardfail.2017.09.014.
6、Komajda M, et al. Eur J Heart Fail, 2016, 18(5)_ 514-522,心率83次/分,心率76次/分,出院时1,门诊2,CHINA-HF研究受体使用率70%平均剂量20% 目标剂量,QUALIFY研究受体使用率43%10%患者达到目标剂量,.,2018年中国心衰指南对心率的推荐：,中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组.中华心血管病杂志.2018;46(10):760-789.,新指南将静息心率降至60次/分左右的剂量作为受体阻滞剂的目标剂量或最大耐受剂量。注意适用人群！,心率控制的目标值是多少？,.,受体阻滞剂早期应用剂量上调很难,中国心衰患者注册登
7、记研究(china-HF)提示，出院时心率控制不佳，受体阻滞剂使用率仅为50.6。,1.黄峻.中华心力衰竭和心肌病杂志.2018,6;2(2):98-101.2.张建,等.中国循环杂志.2015;30(5)：413-416,.,伊伐布雷定选择性特异性阻滞f通道减慢窦性心率,细胞外,细胞内,关闭,抑制,f通道,伊伐布雷定,单纯减慢心率,Na+,K+,窦房结细胞,伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率,开放,Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 199
8、4 May;112(1):37-42.,If,Ica,L,IK,Ica,T,.,伊伐布雷定降低心率同时增加每搏输出量、快速改善心功能,研究证实1：伊伐布雷定通过降低心率显著延长心脏舒张期，改善心肌灌注并维持心肌收缩力，增加每搏输出量，提高射血分数，改善心功能。,De Ferrari GM et al. Eur J Heart Fail. 2008;10:550-555. Coutesy of Lopatin Yet al Eur Heart J.2017. Sarullo FM et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):349-355. Ku
9、kin ML et al. Am Heart J. 1999;138:261-268. Hall AS et al. JACC. 1995;25:1154-1161.,.,De Ferrari GM, et al. Eur J Heart Fail. 2008 Jun;10(6):550-5.,伊伐布雷定降低心率的同时增加每博输出量，快速改善心功能,纳入10例住院的慢性心力衰竭患者 (NYHA心功能III级；年龄5012岁；左心室射血分数217%）进行24小时血流动力学监测。基线心率为938bpm，心脏指数为2.20.6 L/min*m2; LV心搏出量为4411ml。,.,慢性心衰及早联合伊
10、伐布雷定有效缓解心衰患者临床症状,INTENSIFY研究：前瞻性、开放标签多中心研究，纳入1956例慢性收缩性心力衰竭患者，伊伐布雷定治疗4个月后，评估药物对心功能和临床症状的改善作用。,Zugck C, et al. Adv Ther. 2014 Sep;31(9):961-74.,22.7%,5.4%,基线,1个月,4个月,伊伐布雷定,基线,.,随访时间（月）,40,30,20,10,0,18%,累积发生率（%）,安慰剂,伊伐布雷定,HR=0.82, 95%CI:0.750.90p0.0001,0,第2周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,90,80,70,60,50,67,
11、75,75,64,随访时间（月）,伊伐布雷定,安慰剂,心率（bpm）,心源性死亡/心衰入院,联合伊伐布雷定控制心率有助于心衰预后改善,常规治疗+安慰剂,常规治疗+伊伐布雷定,SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR70bpm，LVEF35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月。,SHIFT Investigators. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,3个月,.,Bagriy AE,et al. Adv Ther. 2015 Feb;32(2):108-19.,前瞻性、开
12、放性、随机、单中心研究，纳入69例既往有心梗的慢性心衰（NYHA -级，LVEF40%）、HR70bpm的患者，随机分为卡维地洛组（n=36，起始3.125mg/bid）和卡维地洛联合可兰特组（n=33，起始3.125mg/bid+5mg/bid），每两周增加一次剂量，两组卡维地洛最大剂量增加至25mg/bid; 卡维地洛合并可兰特组，可兰特最大剂量增加至7.5mg/bid，随访5个月。,静息心率（bpm）,卡维地洛剂量（mg/天）,卡维地洛,卡维地洛+可兰特,卡维地洛,卡维地洛+可兰特,时间（周）,时间（周）,联合伊伐布雷定控制心率同时有助于受体阻滞剂剂量上调,静息心率,卡维地洛剂量,mg/
13、d,.,85 bpm*,65-74 bpm*,75-84 bpm*,60-64 bpm*,-23 bpm,-14 bpm,-8 bpm,-5 bpm,*基线心率(bpm), 55-60 bpm,Borer JS, et al. Am J of Ther. 2008;15:461473.,伊伐布雷定对心率的降低幅度取决于基线心率,患者初始心率越高，其心率降幅越大伊伐布雷定7.5mg,bid,.,SHIFT中国亚组研究结果：伊伐布雷定显著降低主要复合终点44%,n=225，慢性心力衰竭，HR75 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月。
14、,SHIFT Chinese subgroup analysis, accepted by Chin J Cardiol.,.,2014年中国指南推荐伊伐布雷定该药尚未在中国上市,中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志. 2014;42(2): 98-122.,.,新药进一步降低心衰患者的心血管死亡率,23,10%,20%,30%,40%,金三角,40年前,0%,每年心血管死亡率%,7.5%,6.0%,沙库巴曲缬沙伊伐布雷定,45%,.,慢性心衰患者心率管理重要性,优化心衰患者心率管理,主要内容,心衰易损期及其心率管理,.,2018中国指南：首次提出易损期概念,1.中华医学会心血管病学分会
15、心力衰竭学组.中华心血管病杂志.2018;46(10):760-789.2.Desai AS and Stevenson LW. Circulation 2012;126(4):501-6,优化慢性心衰的治疗是降低易损期心血管事件发生率的关键,.,Habal MV,et al.Circ Heart Fail. 2014 Jan;7(1)12-20.,EFFECT-HF研究:出院时心率控制在61-70次/分死亡风险最小,加拿大安大略省医院观察9097例出院心衰患者，在校正EFFECT-HF研究全部危险变量、性别、入院心率、左心室射血分数(LVEF)、心功能NYHA分级、心衰病因(缺血、高血压、心
16、脏瓣膜疾病及其他)、既往心肌梗死以及出院时的药物治疗等变量后，结果显示，出院时心率控制在61-70次/分死亡风险最小，为较为理想的范围。,.,ETHIC-AHF研究：出院前联合伊伐布雷定显著改善心衰患者易损期及远期心功能,Hidalgo FJ,et al. Int J Cardiol. 2016 Aug 15;217:7-11.,ETHIC-AHF研究1年随访：前瞻性随机对照研究，入选71例因急性心衰接受入院治疗的患者，24-48小时病情稳定后，随机分为受体阻滞剂常规治疗组(n=38)和受体阻滞剂联合可兰特组(n=33)。共随访1年，评价及早联合可兰特治疗心衰入院患者的疗效，包含心率、心功能及
17、安全性。,.,INTENSIFY、OPTIMIZE研究:支持心衰患者早联合伊伐布雷定,出院前联合伊伐布雷定显著改善心衰患者易损期心衰症状,1.Zugck C, et al. Adv Ther. 2014; 31(9): 961-974.2.CI Saldarriaga, et al. Eur J Heart Fail.2017;19(Suppl. S1 ): 231.,OPTIMIZE：前瞻性队列研究，纳入436名心衰患者，出院时平均LVEF32， 其中94的患者接受受体阻滞剂，42患者出院前联合伊伐布雷定，观察出院后30天(即易损期阶段)，不同治疗方案对患者预后的影响。研究结果：与常规治疗相
18、比，联合伊伐布雷定组可显著提高LVEF(5% vs 0% P=0.005)，改善患者NYHA心功能分级(至少提高一级患者比例42% vs 12% P0.001)，显著降低心衰失代偿症状和住院的发生比例(1.53% vs 8.57% P=0.009)。,INTENSIFY：前瞻性、开放标记、多中心研究。在4个月期间评估了伊伐布雷定的有效性、耐受性及其对慢性收缩性心力衰竭(CHF)患者生活质量(QOL)的影响。研究结果显示伊伐布雷定有效降低心率和CHF患者症状，伴随QOL改善且总体耐受。,8511.8,729.9,678.9,常规治疗,常规治疗+伊伐布雷定,.,Hidalgo Francisco
19、J., et al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,n=71，前瞻性随机对照研究，急性心衰患者入院24-48小时病情稳定后，HR70bpm，窦性心律，EF40%，随机分为BB常规使用组和BB+伊伐布雷定联合治疗组。,显著提高左室射血分数,显著降低血BNP水平,急性心衰住院稳定后患者及早联合伊伐布雷定显著改善心功能,.,出院后心衰患者联合伊伐布雷定降低心率同时显著降低再住院风险,SHIFT研究事后分析：在SHIFT研究的6505例患者中有1186例在出院后至少出现过1次再次入院治疗，对该部分患者进行观察分析，其中有334例
20、患者在3个月内再次入院治疗，再入院比例为28%。图中所示，对比两种不同治疗方案的患者出院后3个月内全因再入院累积发生率。,Komajda M et al. Eur J Heart Fail. 2016 Sep;18(9):1182-9.,.,伊伐布雷定和受体阻滞剂对心衰患者心功能和血流动力学的不同影响1,2,Pereira-Barretto AC. Adv Ther. 2015 Oct;32(10):906-19.可兰特说明书,.,心率持续增快导致心衰患者心功能下降，症状加重，远期预后不良。伊伐布雷定联合受体阻滞剂是优化心衰患者治疗新途径，有可能更好的改善预后。住院患者使用伊伐布雷定的时机，是一个探索性问题。早期联合伊伐布雷定，能更好控制心率，显著改善患者心衰症状及心功能。,小结,.,.,谢谢您的观看！,
