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1、肿瘤干细胞,武汉大学医学院免疫学系,概述,肿瘤-较均质的细胞群体20世纪50年代提出-异质性-肿瘤干细胞目前已证实: 白血病干细胞 乳腺癌干细胞 脑癌干细胞,干细胞的分裂特性,它们分裂时,一个子细胞分化成特定类型的细胞并最终停止分裂,而另一个仍保持干细胞的特性,以相同的途径再次分裂的能力,Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105,肿瘤的起源基因突变理论,传统观点,发育生物学观点,肿瘤的细胞来源成熟分化的细胞去分化（de-differentiation）机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常（
2、dys-differentiation）,肿瘤的起源肿瘤干细胞,Tannishtha , Sean JM , Michael FC,et al. Nature,2001,414:105,肿瘤是在具有无限增殖和自我更新潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的，这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞（cancer stem cell）。,新观点,肿瘤干细胞理论提出的意义,为肿瘤的治疗和发病机制的研究提供了新的视野 正常干细胞和其它细胞突变后成为肿瘤干细胞-导致肿瘤的发生 根治肿瘤-即要靶向性清除肿瘤干细胞,又不影响正常干细胞的存活 干细胞修复组织和器官时警惕干细胞突变,肿瘤干细胞的特点,极强的自我复制更
3、新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞。 不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤。 具有与非致瘤细胞不同的表面标志。在肿瘤中的所占的比例较少。,肿瘤干细胞分裂方式,第一种是不对称分裂，即一个肿瘤干细胞分裂产生的两个子代细胞中，一个总是进一步分化成肿瘤细胞群，另一个总是肿瘤干细胞，以维持干细胞的数量不变,第二种是对称分裂 即一个肿瘤干细胞分裂成两个相同的子代细胞，然后随机决定其中一个仍为肿瘤干细胞，而另一个继续分化成为肿瘤细胞群。,肿瘤发生的干细胞学说,干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞恶性肿瘤进行性生长、转移和复发的特点与干细胞的基本特性十分相似
4、推测肿瘤是干细胞分化增殖失调而产生的异常组织,肿瘤干细胞的定义,是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体.它具有自我更新的能力.是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉.,干细胞存在的证据,1967年-人白血病细胞-动物体内-1%-4%的细胞形成脾集落-白血病干细胞(Leukemia stem cell, LSC)-在体内不能评估这群细胞形成肿瘤的能力，研究停滞20世纪90年代用小鼠（SCID)证实了这一假设,肿瘤干细胞的分离,实体瘤干细胞难以分离。主要的原因有二:一是在肿瘤组织制成单细胞悬液的过程中,蛋白水解酶对细胞表面抗原的破坏, 会影响干细胞的鉴别;二是许多实体组织自身
5、的干细胞表面标志物尚未确定,急性髓性白血病( AML ) 慢性髓性白血病(CML ),用放射线照射NOD /SCID小鼠, 破坏其骨髓后导入人造血干细胞, 观察到有新的血细胞产生CD34 + CD38 Thy-1- ( AML ) CD34 + CD38 ( CML ),乳腺癌,细胞表面标志物呈CD44 + /CD24 - or low , 具有自我更新、能够分化成其他类型细胞的特征,脑肿瘤,不同类型的脑肿瘤可源自一个共同的细胞。干细胞的不同突变可以导致不同类型的脑瘤，它们带有正常神经干细胞的表面标志CD133，但无进一步分化细胞的细胞表面标志,肿瘤细胞系,C6神经胶质瘤细胞系中分离出占0.
6、4%的SP细胞( side population cell) 。该类细胞在培养条件下可重新形成SP及non-SP细胞组群, 亦可生成神经元及神经胶质细胞不同的肿瘤细胞系SP细胞所占的百分比不同,支持肿瘤干细胞理论,首先, 干细胞及肿瘤细胞均有连续不断的增殖。干细胞已具备自我更新的能力; 而成熟细胞要转变为肿瘤细胞必须重新获得这一能力, 相对不易。第二, 肿瘤生成是一个长期的过程, 不可能在短寿的细胞内发生。一个正常细胞转变为转化细胞至少要发生47次突变, 这需要几年或是几十年的时间。,干细胞不断分裂的特征也增加了获得增殖错误的机会。肿瘤细胞具有异质化的特性,即由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程
7、中,形成在侵袭能力,生长速度,分化程度,对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆。,肿瘤干细胞的起源,一起源于正常干细胞干细胞已经具有自我更新能力，它的突变可以直接导致肿瘤的发生，而相对成熟的细胞必须重新获得自我更新能力才能形成肿瘤；其次干细胞可长期存活，而成熟细胞特别是有些器官（如皮肤和大肠）的成熟细胞不断的死亡和脱落，这就意味着只有干细胞在体内有足够的时间积累突变，诱发肿瘤。,二起源于过渡细胞群过渡细胞群细胞也有可能成为肿瘤突变的靶细胞，过渡细胞的突变可使其重新获得自我更新能力并诱导干细胞表面标记的表达，从而成为肿瘤干细胞。,肿瘤干细胞和正常干细胞自我更新的共同调控途径,（一）Bmi-1信
8、号通路Bmi-1是一种转录抑制因子，在小鼠和人的HSC中呈高表达，说明Bmi-1可能参与正常造血。 Bmi-1通过抑制P16lnk4a和P19Alf蛋白的表达发挥作用，这两种蛋白分别具有抑制细胞增殖和促进细胞死亡功能,（二）Wnt信号通路Wnt蛋白是一类胞间信号分子，调控多种生物体的发育，当其功能失调时有助于肿瘤的形成，它们与细胞膜表面受体结合后引发胞内一系列改变，最终活化控制细胞分裂和分化的基因。,研究显示，干细胞的存活有赖于Wnt信号通路。例如，培养的人角质形成细胞内Catenin（一种Wnt信号通路下游的活化物）的水平与它的增殖能力呈正比，反转录病毒转染活化Catenin可增强上皮干细胞
9、的自我更新能力并降低分化。再者，TCF-4（Wnt信号通路中的一种转录因子）缺失小鼠出生后很快死亡，并且小肠干细胞几乎消失。同样，Wnt信号通路也是HSC自我更新所必需的。,Wnt信号的异常活化可致肿瘤的发生,转基因小鼠的上皮干细胞内Wnt信号通路的活化可诱发上皮癌的形成。另外，大约90%的结肠癌病人早期即发生APC基因（Wnt信号通路的一部分，参与Catenin的降解）的突变，从而引发Wnt信号通路的活化。,结肠癌细胞的基因表达谱与正常结肠干细胞相类似， DNA芯片技术显示Wnt信号相关基因中上调了120个和下调了150个，而正常结肠分化细胞的Wnt相关基因表达情况正好相反,研究人员将Bmi
10、-1基因敲除小鼠的干细胞植入放射线照射后的正常小鼠体内，发现HSC只能短暂地产生正常血细胞，至第8周时来源于植入细胞的血细胞几乎全部消失。同时，如果第6周时将该植入小鼠的骨髓再次植入第二只小鼠体内，则未见Bmi-1缺失的血细胞生成。,肿瘤干细胞研究的临床启示,肿瘤干细胞可逃避放疗和化疗药物的作用，是肿瘤耐药和复发的根源,传统治疗的对象是肿瘤的整体,目前的治疗并未有效地攻击这些细胞.许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态, 即处于有丝分裂的静止期, 偶尔进行分裂.肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异,肿瘤治疗的新方向靶向性清除肿瘤干细胞,将治疗的重心转向肿瘤干
11、细胞, 在信号途径的研究中寻找新的诊治靶点是方向之一。诱导分化亦是思路之一。设法改变微环境, 诱导肿瘤细胞向正常细胞分化可以达 到治疗的目的。,肿瘤干细胞与免疫,肿瘤的免疫逃避机制和肿瘤的免疫治疗一直是大家关注的一个热点目前在白血病干细胞上已有一些报道。Costello RT等发现白血病干细胞（CD34+CD38-的AML细胞）上主要的免疫应答分子HLA-DR、LFA-3、CD80和CD86较CD34+CD38+白血病细胞表达降低，并且激发的异基因免疫应答更弱。,肿瘤干细胞研究的前景及方向,继续寻找各类肿瘤干细胞特异性的表面标记，以便进一步分离、纯化肿瘤干细胞，并设计针对肿瘤干细胞的特异性的治疗方案；,进一步阐明正常干细胞生理和肿瘤干细胞病理生理功能的分子调控途径以及导致成肿瘤干细胞生成的分子机制，以便找到新的治疗靶点；进一步研究肿瘤细胞群体的异质性并设计综合性的治疗方案。,展望,肿瘤干细胞是否在各种组织中均存在，其基因表达上的差异如何。肿瘤干细胞是否是肿瘤发生的普遍机制。寻找机体微环境内诱导肿瘤干细胞分化的物质是亟待解决的问题。而诱导干细胞分化的化学药物的毒副作用、药物耐受等亦有待于研究。,谢 谢！,
