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1、a,1,全身型原发性肉碱缺陷 (Systemic Primary Carnitine Deficiency, CDSP),北京大学第一医院 李万镇,a,2,由于SLC22A5基因突变(位于染色体5q31.1)导致细胞膜有机阳离子转运体2（OCTN2）缺陷造成多个组织受累包括骨骼肌、心肌、脑和肾脏等组织内肉碱浓度不足以支持长链脂肪酸进入线粒体参与氧化。在肾小管回吸收障碍，90%95%肾小球滤过的肉碱随尿排出，导致血浆肉碱水平极低。,CDSP发病机制,a,3,肉碱 脂肪酸 酰基肉碱细胞外 SLC22A5基因突变 有机阳离子 长链脂肪酸细胞膜 转运体2 转运蛋白 （OCTN2） 酰基辅酶A 脂肪酸
2、肉碱棕榈酰 酰基辅酶 A 线粒体外膜 转移酶 1 合成酶 肉碱 酰基肉碱线粒体内膜 肉碱-酰基肉碱转位酶 肉碱棕榈酰 转移酶 2 酰基肉碱 酰基辅酶A 氧化 辅酶A 肉碱,CDSP发病机制,a,4,常染色体隐性遗传,a,5,临床特征,发病多在2岁以内，以空腹诱导的低酮性低血糖症（复发性）、肝脏增大（脂肪沉积）、高氨血症，血清转氨酶增高为特征，部分病例伴有心肌病和/或骨骼肌无力，亦可表现为Reye样综合征（可伴DCM）。 常见病例发病较晚（27岁），表现为单纯性心肌病，包括DCM和心力衰竭（进行性），常伴骨骼肌无力，但无低血糖。少数患儿可发生心脏性猝死，可能由于心律失常所致。,a,6,实验室检查
3、,血浆总肉碱和游离肉碱水平极低（典型病例低于正常的10%），而无二羧酸尿症。基因检测：SLC22A5（OCTN2）基因突变可确诊。突变类型，以错义突变、无义突变和缺失突变多见。我国台湾地区人群中CDSP患儿的SLC22A5热点突变为R254X。,a,7,基因检测：SLC22A5突变,a,8,基因检测：SLC22A5突变,a,9,SLC22A5基因突变类型,n=111,a,10,a,11,脂肪酸代谢缺陷（表型：低酮低血糖）诊断流程,a,12,表型：DCM-CDSP（超声心动图）,a,13,表型DCM（CDSP）病例,3岁，男性；肌张力下降，呼吸急促查体：奔马律，心尖部2/6级收缩期杂音X线检查：
4、CTI0.66ECG：窦性心律，T波异常UCG：显著LV扩张伴LVEF0.43和中度二尖瓣关闭不全心脏MRI：未显示心肌炎血浆肉碱：游离肉碱3umol/L（N：18-48）；总肉碱5umol/L（ N：29-70 ）基因检测：SLC22A5基因突变治疗：200mg/(kg*d)治疗3周症状减轻，LV内径大小正常，LVEF0.62,a,14,孕妇，34岁，第4胎妊娠24周；既往健康，无肝病、心脏病等慢性疾病史；青春期时易疲劳，厌油腻食物及猪肉；24岁时第 1 次妊娠，宫外孕，手术；27岁时第 2 次妊娠，宫外孕，手术；30岁时经试管婴儿技术辅助第 3 次妊娠，孕期顺利。男婴，足月自然分娩，Apg
5、ar评分良好。 生后3天时婴儿猝死,病例 原发性肉碱缺乏症致新生儿猝死,a,15,心脏：心肌肥厚，脂肪贮积性心肌病；蒲肯野氏纤维脂肪变性；肝脏：脂肪肝；骨骼肌：脂肪贮积性肌肉病；肠道：平滑肌脂肪变性,尸检结CDSP猝死病理解剖,a,16,脂肪性贮积心肌病,蒲肯野氏纤维脂肪变性,a,17,脂肪肝,a,18,CDSP猝死病例（患儿父母）,a,19,Bath综合征（BTHS）,a,20,X连锁隐性遗传,a,21,是X连锁隐性遗传疾病，位于X染色体Xq28上编码Tafazin蛋白的G45 (TAZ)基因突变导致磷脂生物合成异常和心磷脂(cardiolipin，线粒体内膜脂中占10%以上)缺陷。心磷脂缺
6、陷造成线粒体结构（重构）和呼吸链酶异常。,BTHS发病机制,a,22,BTHS：心磷脂功能,a,23,临床特征,多为男性（X连锁隐性遗传）以DCM、骨骼肌病、血中性粒细胞减少和生长发育迟缓（身材矮小）为特征。,a,24,骨骼肌病,反复肌无力运动不耐受（产能和需能不平衡所致）,a,25,骨骼肌病,肌萎缩,a,26,BTHS心肌病,主要表型为DCM，常伴有一定程度的心肌肥厚（肥厚型DCM），亦可伴有LVNC（Nugent,7/8,88%; Spercer,1/5,20%）和/或伴EFE。,a,27,Bath综合征（超声心动图）,DCM伴LVNC,a,28,Bath综合征（心脏MRI）,a,29,归
7、因于caspase-3活化和加速骨髓原始细胞凋亡,BTHS：血中性粒细胞减少,a,30,BTHS：血中性粒细胞减少,90%BTHS患儿呈周期性、间歇性或持续性，轻重度血中性粒细胞减少。,a,31,尿中3甲基戊烯二酸（3MG）排出增多。采用HPLC-MG/MG法测定血心磷脂（cardiolipin,CL）水平降低，单溶心磷脂（monolysocardiolipin,MLCL）水平增加（积聚作用），MLCL/CL比值0.40有助于BTHS诊断（Kulik，2008）。骨骼肌和皮肤成纤维细胞出现线粒体异常或线粒体呼吸链复合体活性降低，TAZ基因突变分析可诊断。,实验室检查,a,32,血MLCL/CL
8、比值,(Kulic,2008),a,33,TAZ基因突变分析,a,34,TAZ基因突变分析,a,35,Pompe病（又称糖原贮积症型，属溶酶体贮积症）,a,36,是一种常染色体隐性遗传病。由于位于染色体17q23-25上编码酸性-葡萄糖苷酶（GAA）基因突变，造成溶酶体中GAA缺乏，导致糖原分解障碍并过度沉积在很多器官，主要是在心脏（心脏显著肥厚）、骨骼肌和肝脏。,Pompe病病因和发病机制,a,37,a,38,a,39,Pompe病病理,a,40,Pompe病（婴儿型）,临床特征患者绝大多数在生后1个月左右出现肌无力、肌张力低下、喂养困难、生长发育迟缓、呼吸窘迫、舌体增大和肝脏增大心脏受累主
9、要表现为进行性心肌肥厚和心律失常风险。15%23%患儿的首发症状为心力衰竭和心律失常,a,41,临床特征,a,42,临床特征：舌体增大,a,43,临床特征：舌体增大,a,44,ECG显示PR间期缩短及QRS电压显著增高。超声心动图显示左室或双侧心室心肌肥厚或伴左室流出道梗阻血清CK、AST、ALT、LDH水平升高。尿液四糖寡聚物（Glc4）排出显著增多外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中酶学（GAA活性）检测和基因突变分析可确定诊断。对患者GAA基因检测，目前已超过100个基因突变报道,实验室检查,a,45,Pompe病X线检查,心电图,a,46,超声心动图：心室肥厚,a,47,超声心动图：心室肥厚
10、,a,48,Pompe病超声心动图,A心尖四腔；B长轴；IVS-T 7.5mm（N：5mm）；LVPW-T 9mm（N：5mm）；LVEDd 35mm（N：24mm）；LVEF 30%；LVmass 98.5g（N：28g）；LVmass/m2 339g/m2（N：96g/m2）,a,49,基因检测GAA突变,a,50,PRKAG2心脏综合征,常染色体显性遗传病，由于编码AMP激活蛋白激酶（AMPK）2调节亚基的基因（PRKAG2）突变，导致AMPK活性异常，使心肌细胞内糖原贮积（糖原贮积症）。,a,51,AMPK功能,a,52,PRKAG2心脏综合征病理,a,53,临床特征,典型表现为心室预
11、激（约50%呈典型预激，不典型预激包括短P-R，无波或预激伴正常P-R间期），进展性传导系统障碍（窦房结功能障碍、高度房室传导阻滞）及心肌肥厚。部分患者仅有一种或两种临床特征出现，大部分患者无心脏外表现，部分患者有骨骼肌病。10%的PRKAG2心脏综合症患者（40岁）发生心源性猝死，可能由于快速室上性心律失常演变为室颤所致。,a,54,WPW旁道径路,a,55,WPW旁道径路,a,56,PRKAG2心脏综合征ECG,a,57,基因诊断：PRKAG2突变,基因（PRKAG2）突变检测可确定诊断。迄今为止，已发现11种PRKAG2基因突变与本病有关，10种错义突变和1种移码突变。,a,58,PRK
12、AG2基因突变检测,a,59,Danon病,X连锁显性遗传的溶酶体病，由于位于染色体Xq24-q25上的LAMP2基因突变导致溶酶体相关膜蛋白-2（LAMP2）原发缺陷造成的，不是酶缺陷引起的糖原贮积症。LAMP2缺陷导致自噬过程或自噬空泡所形成的结构可能对心脏功能障碍和Danon病的肌肉病例起关键作用。,a,60,X连锁显性遗传,a,61,Danon病解剖（拟表型HCM）,a,62,Danon病病理,a,63,临床特征,主要为肥厚型心肌病（拟表型）、骨骼肌病及智力发育迟缓。男性患者早期发生HCM（拟表型）、骨骼肌病（肌无力、血清CK升高）、智力障碍（70%，轻度）。女性患者多表现为DCM和心
13、力衰竭，病情较轻及预后较男性好。,a,64,Danon病实验室检查,ECG可显示预激（约占35%）。骨骼肌（或心肌）组织学光镜下显示肌细胞肥大及空泡化改变伴间质纤维化，电镜下显示肌膜特征的自噬性空泡，免疫组化染色示LAMP2缺乏。LAMP2基因突变检测可确定诊断。,a,65,黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis,MPS）,a,66,黏多糖贮积症发病机制,是由于溶酶体酶（系列酸性水解酶）缺陷造成酸性黏多糖分子（糖胺聚糖）不能降解的异质性疾病。不能降解的糖胺聚糖过多沉积于各系统（组织、器官）和尿中排出。MPS的亚型是由于不同的特定的酶缺陷形成，但它们的临床表现却有诸多交叉性。,
14、a,67,临床特征,面容粗陋和多发性骨化不全（骨骼和X线检查异常）尚可有角膜混浊、进行性发育延迟、听力障碍及严重关节活动受限等MPSI（Hurle型）、MPSII重型及MPSIII型有严重智力低下,a,68,MPSI型（Hurler综合征）,面容粗陋，前额和双颧突出，眉、毛发浓密，鼻梁低平，鼻孔大，唇厚,a,69,MPSI型（Hurle型）,多发性骨发育不全（髂骨发育不全，股骨头发育不全变形）,a,70,MPSIV型（Morquio综合征）,兄弟病例短躯干侏儒（躯干及颈短）骨发育不全（膝外翻，关节肿大）,a,71,MPSII型,a,72,实验室检查,尿甲苯胺蓝斑点试验阳性示尿中含过量糖胺聚糖（
15、MPSIV除外）；尿糖胺聚糖醋酸纤维素膜双向电泳，可做为MPS分型的参考外周血淋巴细胞异常空泡酶学和基因突变检测可确定诊断,a,73,黏多糖贮积症心血管并发症,心血管合并症：心肌病（拟表型HCM、DCM）和瓣膜病。常见于MPSI（Huile型）、 MPSII及MPSIV型；亦可见于MPSIII型。Dangel等报道64例MPS中心血管并发症（包括瓣膜病和不同类型心肌病）占72%（46/64）；Mohan等报道99例MPS中左心室肥厚和/或室间隔肥厚占17%（17/99）。,a,74,溶酶体贮积症,a,75,LSDs酶活性测定,LSDs的临床诊断主要依靠酶活性测定。用新鲜的抗凝外周血，分离出白细胞进行测定，糖原贮积症II型和戈谢病也可以用皮肤成纤维细胞测定酶活性。,a,76,常见的LSDs（合并心肌病）及其酶缺陷,
