妊娠期肝内胆汁淤积症相关问题课件.ppt

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1、妊娠期肝内胆汁淤积症相关问题,妊娠期肝内胆汁淤积症,妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP )是妊娠期特发性疾病,多发生在妊娠晚期,临床上以皮肤瘙痒、黄疸和高胆汁酸血症为特征。 主要危及胎儿，易导致早产、胎儿窘迫、死胎和死产，使围生儿病率和死亡率大大增高。,ICP已成为大家关注的热点,FGR早产 胎儿窘迫 死胎、死产 新生儿死亡,incidence,North America：1-2 Italy： 1%Sweden and Chile：4-16%,incidence,上海1996年的发生率：4.4%浙江大学医学院附属妇产科医院

2、19992009年住院孕产妇ICP构成：6.0,一、关于病 因,ICP病因尚不清楚雌激素影响遗传易感性环境因素其它因素,双胎发病率单胎 与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似 有ICP病史的妇女口服避孕药时更易引起胆 汁淤积 ICP多发生在妊娠中、晚期 动物实验,1、雌激素水平增高,雌激素对肝脏的影响,胆管系统通透性增加Na+-K+-ATP酶活性降低细胞膜液态流动性降低肝脏蛋白质合成改变雌激素代谢异常,2、遗传因素,有报道一家庭六代中有五代出现ICP南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区， 智利印第安混血儿白种人Mella等报道在HLA-DRB10412 、HLA-DR6等位基因上ICP组出现频率高

3、于正常组Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷与ICP的相关性Savander等（荷兰）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因与ICP的相关性,冬季高于夏季 智利、芬兰人的血硒比较低， ICP的发生率特别高 在过去的20多年中智利人的血硒水平升 高，ICP的发生率下降 微量元素：血清锌、铁、铜增高,3、环境因素,4、其它因素,免疫 甲状腺素 一氧化氮 孕激素 胎儿、胎盘？,二、关于诊断,疾病诊断 胆酸升高，无临床症状？疾病严重程度判断 孕妇？ 胎儿？胎儿风险评估,1、疾病诊断,病史妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸无明显消化道症状血清总胆汁酸增高

4、/甘胆酸增高血清胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病分娩后黄疸、瘙痒迅速消退， 肝功能迅速恢复正常,实验室检查,血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清胆红素正常或增高 、直接/总0.35血清转氨酶正常或增高,实验室检查,血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清胆红素正常或增高 、直接/总0.35血清转氨酶正常或增高,实验室检查,血清碱性磷酸酶增高血清铜和铜氧化酶增高血硒降低谷胱甘肽过氧化物酶降低血脂增高肝炎病毒

5、系列检查,辅助检查,肝胆B超,疾病诊断,病史妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸无明显消化道症状血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高血清胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病分娩后黄疸、瘙痒迅速消退， 肝功能迅速恢复正常,2、疾病严重程度判断,ICP的分型胎儿风险评估？,ICP的分型-轻型,符合ICP的诊断标准及以下指标血清总胆汁酸(TBA) 100umoLL血清总胆红素 (TBIL) 19 umoLL 直接胆红素 (DBIL)6umoLL血清ALT250uL 血清AST250,徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109,ICP的分型-重型,符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标TB

6、A 100umoLLTBTL 19u moLL，DBIL 6umoLLALT250UL，AST250 uL合并双胎妊娠妊娠期高血压疾病复发性 ICP,徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109,ICP的分型-轻型,符合ICP的诊断标准及以下指标血清甘胆酸(CG) 30mgL血清总胆红素 (TBIL) 21umoLL 直接胆红素 (DBIL)6umoLL血清ALT250uL 血清AST250 uL,漆洪波等.中华妇产科杂志,2004,39(1):14-17,ICP的分型-重型,符合ICP诊断标准及以下任何一项指标血清甘胆酸(CG) 30mgL血清总胆红素 (TBIL) 21umoL

7、L 直接胆红素 (DBIL) 6umoLL血清ALT 250uL 血清AST 250 uL,漆洪波等.中华妇产科杂志,2004,39(1):14-17,Fetal complications did not arise until serum bile acid levels were 40 umol/LThe probability of fetal complications increased by 1%2% per additional 1umol/L of serum bile acids Anna Glantz et al Intrahepatic Cholestasis of P

8、regnancy: Relationships Between Bile Acid Levels and Fetal Complication Rates,2004,胎儿风险评估？,黄疸血清甘胆酸/总胆汁酸(TBA40umoLL)血清胆红素血清转氨酶(ALT100uL、AST100uL)病程胎动、胎心胎儿监护、脐动脉S/D羊水粪染(羊膜镜）复发性ICPICP合并高血压、双胎妊娠、糖尿病,三、关于临床处理方案,孕期筛查门诊治疗随访入院治疗胎儿风险监测终止妊娠时机终止妊娠方式,1、孕期筛查,发现有瘙痒症状者，随时测定血清总胆汁酸（TBA）、甘胆酸（CG）。无症状者孕28周检测血清总胆汁酸、甘胆酸、

9、肝功能。无症状者孕32-34周、孕37周及入院时复查血清总胆汁酸、甘胆酸。,孕期筛查,门诊随访：CG 5mg/L门诊治疗：CG 5mg10mg/L入院治疗：CG 10mg/L肝胆B超,2、门诊治疗随访,门诊随访指征：血甘胆酸10mg/L或肝功能ALT100U/L，无宫缩。口服降胆酸治疗及护肝治疗，7-10天复查。综合评估(临床症状+实验室检查), 如治疗有效，则继续服药治疗；如病情无好转，收住入院。缩短产前检查间隔时间，加强胎儿监护，注意胎动。孕34周开始每周二次NST检查，每周一次脐动脉S/D检查。,3、住院治疗,住院指征药物治疗,住院指征,血甘胆酸10mg/L甘胆酸5mg-10mg/L，肝

10、酶100U/L和/或出现黄疸ICP患者出现宫缩ICP患者瘙痒严重者门诊治疗无效者,药物治疗,降胆酸、护肝改善妊娠结局尚无公认的治疗方案大量的临床研究可望获得统一有效的药物治疗方案趋势：联合用药,药物治疗,S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acidUDCA）地塞米松(dexamethasone，DX) 易善复(Polyenephosphatidylcholine)苯巴比妥(phenobarbita1)消胆胺(colestyramine) 瓜尔豆胶 抗组胺，苯二氮卓类药物 护肝及对症治疗药物中药,S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe),Frezza M于19

11、84年首次使用思美泰治疗ICP，取得了较好的疗效,思美泰治疗ICP的作用机制,通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜及线粒体膜的结构流动性和Na-K-ATP酶活性，改善胆汁淤积状况 保护肝细胞骨架，使胆汁酸在细胞内正常转运，促进胆汁的分泌通过转硫基途径提供谷胱甘肽、牛磺酸、辅酶A等，促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用,Frezza M,Pozzato G,Chiesa L. Hepatology.1984,4（2）：274-278 Larrauri A, Castell JV, Garrido G. Cell Biol Toxicol. 1992,8(1):13-26.

12、 Pastor A, Collado PS, Almar M,et al. J Hepatol. 1996,24(3):353-9. Mato JM, Lu SC. Hepatology. 2007 May;45(5):1306-12,SAMe的疗效和安全性,胆汁淤积的生化指标明显降低肝酶下降患者瘙痒症状消失或减轻能显著改善产妇、新生儿预后，减少早产的发生未发现药物对母儿的不良反应,腺苷蛋氨酸治疗ICP剂量与疗效临床观察,A组 SAMe l g，B组 SAMe 2 g，10 d为l疗程,王 雯, 姚琦玮. 肝脏, 2006, 11(5):367-368浙江大学医学院附属妇产科医院,腺苷蛋氨酸剂

13、量与疗效,建议血总胆汁酸、甘胆酸浓度较高的 患者、常规治疗剂量不敏感患者用 2000mg/d,思美泰用法,静脉常规剂量：5001000mg/d静脉大剂量：15002000mg/d 静脉滴注 共7-14天口服片剂：1000mg/d给药方式选择：血甘胆酸10mg/L静脉 血甘胆酸 10mg/L口服轻症单独重症联合,熊脱氧胆酸（UDCA）,口服: 10-15mg/kg/d妊娠早期禁用治疗作用和胆汁中的浓度密切相关，而不取决于血药浓度,UDCA药物吸收分布,口服,UDCA的治疗作用和胆汁中的浓度 密切相关，而不取决于血药浓度,UDCA作用机制,促进胆酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞

14、抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化免疫调节、抗氧化及抑制细胞凋亡其他药理作用：重建胎盘转运胆汁酸的能力,改善胎儿心肌功能，减少胎儿并发症,UDCA的安全性,动物实验证实UDCA 对受精卵及胎儿均无不良影响Zimber1990年的研究表明，UDCA对胎儿安全Mazzella等使用UDCA治疗ICP,发现该药在羊水、脐血中的含量很低经UDCA治疗后，UDCA 浓度增加2倍，但胎粪中石胆酸含量无增加Mahadevan U, Kane S. Gastroenterology, 2006, 131: 283-311.Rodrigues C M , et al. Gut , 1999 , 45 (3) :

15、 446 - 452Mazzella G, et al. Hepatology , 2001 , 33(3) : 504 508Zapata R. Gast roentenrology , 2000 ,118 (Suppl 4) : 100,UDCA的疗效,自1992 年以来,国外陆续有UDCA 治疗ICP 的报道。多数学者认为,UDCA治疗ICP有效且不良反应少。大部分经UDCA治疗的患者,瘙痒症状及生化异常可以部分或完全缓解，并改善胎儿预后。,大剂量UDCA,Mazzella 等使用大剂量的UDCA(1.5g2.0g/d) 治疗ICP ，不仅改善了患者临床、生化指标，而且改善了孕妇产后临床

16、结局，治疗组中患者无一例需提前终止妊娠。Sentihes L,Bacq Y.J Gnecol Obstet Biol Reprod,2008,37:118-126Mazzella G, et al. Hepatology , 2001 , 33(3) : 504 - 508,地塞米松,减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素水平而治疗胆汁淤积具有非特异性降低胆红素作用，并能阻止胆汁淤积性肝损伤ICP可能与免疫功能有关，地塞米松具有免疫抑制作用能解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环及灌注功能可促进胎肺成熟而防止早产儿发生呼吸窘迫综合征,地塞米松,用法：地塞米松

17、912mgd，口服，连用710d，后3d渐减量而停药因长期大量用药可能会影响患者糖代谢，免疫力等功能和胎儿发育。因此目前已很少单独使用地塞米松治疗ICP 思美泰+地塞米松 UDCA+地塞米松,易善复,主要成分为天然多烯磷脂酰胆碱、维生素B族和维生素E等物质能直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常，调节肝脏的能量平衡，促进肝组织再生将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，稳定胆汁用法：易善复456mg，每日1-2次,苯巴比妥,是一种酶诱导剂，可促进肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄增加胆小管胆汁酸分泌的速度，并通过改变胆固醇水解酶的活性而影响胆汁酸的生成能增强肝细胞膜表面NaKATP酶活性通

18、过镇静作用减轻瘙痒,苯巴比妥,用法：0.03g tid和消胆胺合用可增强治疗效果它有引起新生儿呼吸抑制的危险，近分娩期应慎用,消胆胺,为强碱性离子交换树脂用法:2-3g tid同时补充VitK和其他脂溶性维生素,瓜耳豆胶,为一种凝胶形成的纤维促进肠道内胆汁酸的排泄,护肝治疗,门冬氨酸钾镁复方甘草甜素（美能）联苯双酯、护肝片肌酐、能量合剂维生素C、E微量元素等,抗组胺药和苯二氮啅类,对瘙痒有缓解作用但不能改变生化参数和妊娠预后,中草药,消炎利胆，祛热理湿如茵陈蒿汤加减、茵陈五苓散加减、抗胆淤汤加减等对ICP的治疗也有一定的作用,用药趋势联合用药,大多数文献表明联合用药较单用药效果好,联合用药,S

19、AMe+UDCASAMe+地塞米松UDCA+地塞米松SAMe+地塞米松+苯巴比妥SAMe+易善复+地塞米松,SAMe+UDCA,The addition of S-adenosylmethionine (SAMe) to ursodeoxycholic acid improved its effectsSAMe400mg静滴每天2次+UDCA300mg口服每天2次联合用药，与单用UDCA600mg/d，共20天进行比较所有新生儿的Apgar评分均8分，对母婴无任何不良反应,Nicastri P.L, Diaferia A, Tartagni M, et al. British Journal

20、of Obstetrics and Gynaecology. 1998,105(11):1205-7,SAMeUDCA,Binder等报道SAMe500mg静脉滴注每天2次联合UDCA250mg口服每天3次，连用12天，后SAMe改口服500mg每天2次直至分娩结果：有效减轻皮肤瘙痒症状，血浆总胆汁酸、谷草转氨酶、谷丙转氨酶的降低比单用UDCA明显,Binder, T; Salaj, P; Zima, T. Cesk gynekologie.2006,71（2）：92-8,思美泰联合熊去氧胆酸治疗ICP,蓝岚、何英琳. 广东医学 2007,28(3):465-466,思美泰UDCA,思美泰地塞

21、米松,思美泰联合熊去氧胆酸治疗ICP,蓝岚、何英琳. 广东医学 2007,28(3):465-466,思美泰联合熊去氧胆酸治疗ICP,蓝岚、何英琳. 广东医学 2007,28(3):465-466,思美泰+地塞米松+苯巴比妥,在传统能量合剂、苯巴比妥基础上联用思美泰、地塞米松能更有效改善ICP瘙痒症状、生化指标及妊娠结局,刘洁 四川医学,2006, 27(10):1080,思美泰+易善复+地塞米松,静脉滴注思美泰1000mg和易善复456mg，每日1次；同时口服DX3.75 mg，每日3次，3d后减量，每日每次逐日递减0.75mg；7d为1个疗程。对照组静脉滴注思美泰1000mg，每日1次，7

22、d为1个疗程。治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症联合用药疗效显著,王雪燕，冯丽娟重庆医学，2007，36（7）：623625,用药疗程与维持治疗？,-14天为一个疗程。一个疗程结束后，若症状消失，生化指标正常可停药。但停用药物后病情常有复发，故建议口服SAMe或UDCA维持治疗，直至分娩。,治疗效果与妊娠终止,对于治疗无效，尤其是血胆酸浓度与转氨酶不断上升的重度ICP患者，应根据胎儿成熟情况，及时终止妊娠，以防发生意外。,4、胎儿风险监测,胎儿监护：胎动、胎心、NST、FECG、脐动脉S/D、B超、羊膜镜胆酸、肝功能监测子宫收缩监测34周后更应警惕,5、终止妊娠时机,病情病程孕周？胎儿情况,Will

23、iamson and colleagues (2004) reviewed 352 affected ICP and 7 percent ended in stillbirths, the majority after 37 weeks. In a prospective investigation of 70 women with cholestasis, Kenyon and co-workers (2002) found that weekly amnionic fluid assessment, every-other-day antepartum fetal testing, and

24、 elective delivery at 37 to 38 weeks resulted in zero perinatal mortality,终止妊娠时机,急诊终止适时终止治疗观察,急诊终止,孕周34周，血甘胆酸30mg/L，或出现黄疸，胆红素20umol/L ?高度怀疑胎儿宫内窘迫 孕周28周？重型ICP，有分娩先兆,适时终止,孕周为37周，血甘胆酸10mg/L，限期终止妊娠孕32-34周，宫缩4次/小时或强度30mmHg，药物治疗无效者死胎死产史（原因可能为ICP）孕34周左右?,治疗观察,血甘胆酸10mg/L，肝酶正常或轻度升高，无黄疸孕周34周，无急诊终止妊娠指征，尽可能延长孕周一般ICP病人孕周不宜超过38周,综合评估,孕周34-37周，血甘胆酸10mg-30mg/L孕周34周，血甘胆酸30mg/L孕周34周，血甘胆酸10mg-30mg/L， ICP合并其他产科合并症，如双胎妊娠、子痫前期、妊娠合并糖尿病等,6、终止妊方式,剖宫产分娩阴道,宜剖宫产,有不良分娩史较早发病 伴产科其他并发症分娩条件差（宫颈、胎儿偏大）胎儿宫内缺氧可能伴胎盘功能不良可能症状严重除CG外伴其他生化指标异常重型ICP,可阴道分娩,轻型ICP分娩期管理 全程胎心监护 有条件胎儿血氧饱和度监测活跃早期人工破膜 减少第二产程阻力 产程过程中剖宫产指证放松,谢谢,