脂肪酸生物合成及ppt课件.ppt

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1、第六章 脂代谢,Chapter 6 LIPID METABOLISM,-脂肪酸的生物合成及磷脂和胆固醇代谢,第六章 脂代谢,第一节 脂类的消化吸收和转运 第二节 脂肪的分解代谢 第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成 第四节 磷脂代谢 第五节 鞘脂类代谢 第六节 胆固醇代谢 第七节 脂类代谢的调节 第八节 脂肪代谢紊乱,一 脂肪酸的生物合成 二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成,饱和脂酸:,一 脂肪酸的生物合成,合成部位: 肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等多种组织 肝脏是人体合成脂酸的主要部位。 从头合成:细胞溶胶。 碳链的延长:线粒体和内质网,合成原料:, 碳源:乙酰C

2、oA。,ATP, HCO3-(CO2) , NADPH及Mn2+等。,柠檬酸-丙酮酸循环(三羧酸转运体系)线粒体基质细胞溶胶,NADPH:戊糖磷酸途径 柠檬酸丙酮酸循环 光反应,一 脂肪酸的生物合成,1 脂肪酸合成的碳源 乙酰CoA的转运丙二酸单酰CoA(malonyl CoA)的形成(乙酰CoA和碳酸氢盐)脂肪酸合酶由脂肪酸合酶催化的各步反应软脂酸的合成软脂酸合成与分解的区别脂肪酸碳链的延长及去饱和,一 脂肪酸的生物合成,胞浆中饱和脂酸的生物合成-丙二酸单酰CoA途径,一 脂肪酸的生物合成,棕榈酸中碳原子的来源:,三羧酸转运体系(柠檬酸-丙酮酸循环),丙酮酸羧化酶,1 脂肪酸合成的碳源 乙酰

3、CoA的转运三羧酸转运体系(tricarboxylate transport system)柠檬酸-丙酮酸循环, 柠檬酸是乙酰基的载体,三羧酸转运体系:,每经柠檬酸-丙酮酸循环一次,可使1分子乙酰CoA由线粒体进入胞液,同时消耗2分子ATP,消耗1分子NADH, 产生1分子NADPH。,2 丙二酸单酰CoA(malonyl CoA)的形成(乙酰CoA和碳酸氢盐),乙酰CoA是引物,丙二酸单酰CoA(丙二酰CoA)是合成用的底物。奇数碳脂肪酸合成的引物: 丙二酸单酰CoA,乙酰CoA羧化酶 (acetyl- CoA carboxylase): 以生物素为辅基,是脂肪酸合成的限速酶。,大肠杆菌(E

4、. coli): 乙酰CoA羧化酶多酶复合物,含有三个蛋白: 生物素羧基载体蛋白(biotin carboxyl-carrier protein , BCCP) :结合生物素辅基 生物素羧化酶(biotin carboxylase, BC):催化生物素羧化 羧基转移酶(carboxyl transferase, CT):催化生物素上的 活性羧基转移,合成丙二酸单酰CoA哺乳类和鱼类的三种酶活性都在一条肽链上。,乙酰CoA羧化酶是别构酶:,底物结合位:结合HCO3- , 结合在生物素上, 结合乙酰CoA 效应物结合位:结合 柠檬酸(+)无活性乙酰CoA羧化酶 活性酶 (平行单体形式) (纤维状聚

5、合体长丝) 乙酰CoA羧化酶是共价调节酶:磷酸化后失活,植物和细菌乙酰CoA羧化酶不受柠檬酸和磷酸化调节,乙酰CoA羧化酶活性的调节,软脂酰CoA(-),3 脂肪酸合酶,软脂酸(palmitic acid)是脂肪酸从头合成的终产物, 是其它脂肪酸合成的前体。E. coli和植物中,脂肪酸合酶为多酶复合体. 包括: 6个酶 酰基载体蛋白(acyl carrier protein, ACP) ACP辅基:4-磷酸泛酰巯基乙胺;摆臂 结合并转运脂酰基,脂酰基载体蛋白(ACP)的辅基结构,辅基:4-磷酸泛酰巯基乙胺,羟,羟,3 脂肪酸合酶,动物体内: 脂肪酸合酶是单一肽链,由一个基因编码, 同时具有A

6、CP和7种酶活力。第七种酶为:软脂酰-ACP硫酯酶,催化软脂酰-ACP脱去ACP成为软脂酸。酶以二聚体形式存在,反平行配置。P261,软脂酰-ACP硫酯酶,脂肪酸合酶系结构模式,ACP,乙酰CoA:ACP转酰酶,AT 丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶,MT-酮(脂)酰-ACP合酶,KS -酮(脂)酰-ACP还原酶,KR -羟(脂)酰-ACP脱水酶,HD 烯(脂)酰-ACP还原酶,ER,脂酸的合成:,启动、装载(丙二酸单酰基的转移)、缩合、还原、脱水、还原,4 由脂肪酸合酶催化的各步反应 软脂酸的合成( E. coli ),软脂酸的合成步骤( E. coli ):,(1)启动(priming) 乙

7、酰CoA与ACP作用: E1:乙酰CoA:ACP转酰酶(AT)乙酰CoA + ACP-SH 乙酰- S- ACP + CoASH乙酰- S- ACP + E2-SH ACP -SH +乙酰- S- E2(2)装载(loading)丙二酸单酰基转移反应: E2:丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶(MT)丙二酸单酰CoA + ACP-SH E2 丙二酸单酰-S-ACP + CoASH,脂肪酸合酶,(1)启动(priming),(2)装载(loading),乙酰CoA:ACP转酰酶,D-,羟,- 酮酰-ACP合酶(KS),- 酮酰-ACP还原酶(KR),(3)缩合反应(condensation):E3:

8、 - 酮酰-ACP合酶(KS),O E2 S C - CH3 + -OOC - CH2 C S - ACP O CO2 E2-SH CH3 C - CH2 C S - ACP O O(4)第一次还原(reduction): E4: - 酮酰-ACP还原酶(KR)CH3C-CH2CS-ACP E4 CH3CH-CH2CS-ACP O O NADPH+H+ NADP+ OH O 乙酰乙酰ACP D- - 羟丁酰-S-ACP,(5)脱水反应(dehydration):,E5:羟酰-ACP脱水酶(HD) OH O H2O H O CH3CH-CH2CS-ACP E5 CH3C=CCS-ACP H 巴豆

9、酰-S-ACP(6)第二次还原反应: E6:烯酰-ACP还原酶(ER) H O NADPH+H+ NADP+ O CH3C=CCS-ACP E6 CH3CH2- CH2CS-ACP H 丁酰-S-ACP,D-,羟酰-ACP脱水酶(HD),烯酰-ACP还原酶(ER),1 启动,2 装载,3 缩合,4 还原,5 脱水,6 还原,每延长2碳单位消耗1个ATP和 2个NADPH,(7)软脂酸合成的延伸和释放,软脂酸合成的延伸和释放:,延伸:ACP手臂将丁酰基转移到 -酮酰ACP合酶的-SH上,并重复(2)-(6)的反应过程。直至合成16个C原子为止。释放:,经7轮cycle合成了棕榈酰-S-ACP,软

10、脂酸合成的总反应式:,5 软脂酸合成与分解的区别 I,软脂酸合成和分解的区别 II,I 脂肪酸碳链的延长: (1)线粒体: 乙酰CoA是二碳片段的供体,供氢体为NADPH,沿着脂肪酸-氧化作用的逆反应延长。以硬脂酸为最多,可延长至24或26碳FA. (2)光滑型内质网:延长饱和或不饱和长链脂肪酸 以CoA代替ACP为脂酰基载体,沿着脂肪酸合成方式延长;丙二酸单酰CoA是二碳片段的供体,供氢体为NADPH。除脑组织外一般合成C18(硬脂酸),脑可延长至24碳FA.,6 脂肪酸碳链的延长及去饱和,动物FA碳链的延长: 脂酰基载体是CoA 供氢体是NADPH,动物FA碳链的延长: 脂酰基载体是CoA

11、 供氢体是NADPH,II 脂肪酸的去饱和:,氧化脱氢途径;光滑型内质网(1 )单烯脂酸(monoenoic acid)的合成: 人体内有 4, 5, 8, 9去饱和酶,属混合功能氧化酶;该酶不能在C10与末端甲基之间形成双键 软脂酸 脂酰CoA去饱和酶系 棕榈油酸 (16, 9 ) 硬脂酸 油酸(18, 9 ),去饱和酶系:在哺乳动物肝脏和脂肪组织中。,光滑型内质网,(2 )多烯脂酸的形成:植物 (不直接作用于游离脂肪酸) 至今在动物体内尚未发现有 9 以上的去饱和酶 亚油酸(18, 9,12) (linoleic acid) -亚麻酸(18, 9,12,15) (linolenic aci

12、d) 花生四烯酸(20, 5,8,11,13) 是含量最丰富的多烯脂酸,(半必需),二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,肝脏、脂肪组织最活跃, 小肠粘膜,内质网(SER)1 甘油三酯合成的前体: 脂酰CoA:来自脂肪酸的活化 甘油-3-P:来自磷酸二羟丙酮 (脂肪组织) 或甘油磷酸化(肝脏)2 三脂酰甘油的生物合成途径: 脂酰CoA 酰基转移酶 酰基转移酶 甘油-3-P 溶血磷脂酸 磷脂酸 磷酸酶 甘油二酯 酰基转移酶 甘油三酯 H2O Pi,三脂酰甘油,二脂酰甘油,溶血磷脂酸,甘油磷脂经磷脂酶水解生成甘油、脂肪酸和各种氨基醇(胆碱、乙醇胺和Ser等),第四节 甘油磷脂代谢,一 甘油磷脂(phos

13、phoglycerides)的分解代谢,磷脂酶 A1,磷脂酶 A2,磷脂酶 C,广泛分布于动物细胞细胞器、微粒体内,产物为溶血磷脂2。,存在于细胞膜及线粒体膜。大量存在在蛇、蜂、蝎毒中 。产物为溶血磷脂1。也以酶原形式存在于动物胰脏中, 急性胰腺炎时,磷脂酶A2原被激活。,存在于动物脑和微生物中,也水解鞘磷脂为神经酰胺 + 磷酸胆碱。,磷脂酶 D,磷脂酶 B1 水解溶血磷脂1,磷脂酶 B2 水解溶血磷脂2,磷脂酶催化磷脂水解的作用: (1)促使细胞膜不断更新 (2)清除自身氧化形成的毒性磷脂 (3)细胞膜中溶血磷脂的高集区,细胞膜松弛,使生物大分子可以跨膜,甘油磷脂的代谢,甘油磷脂的生物合成载

14、体:CDP(一)磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)的合成(二)磷脂酰胆碱(卵磷脂)的合成(三)磷脂酰Ser的合成(四)磷脂酰肌醇(肌醇磷脂)的合成(五)二磷脂酰甘油(心磷脂)的合成,二 甘油磷脂(phosphoglycerides)的生物合成,甘油磷脂的合成,1. 合成部位,2. 合成原料,* 甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱、乙醇胺,丝氨酸、食物,糖代谢,食物,* CTP、ATP、丝氨酸、肌醇等,全身各组织,肝、肾、肠最活跃。细胞溶胶,内质网细胞溶胶面和高尔基体膜(加工)上,3. 合成过程,策略1CDP-二脂酰甘油,策略2CDP-头基,磷脂酰甘油,磷脂酰甘油-3-磷酸,磷脂酰肌醇激酶,乙醇胺激酶,胆碱激酶,C

15、TP:磷酸乙醇胺胞苷转移酶,CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶,磷酸乙醇胺转移酶,磷酸胆碱转移酶,磷脂酰乙醇胺甲基转移酶,关键酶, 内质网膜上,S-腺苷甲硫氨酸,途径二:从头合成, CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶(CT): 存在在细胞溶胶和内质网中,与内质网膜结合时被激活。决定磷脂酰胆碱生物合成速度。 CT的活性调节因素: 磷脂酰胆碱 (促进与内质网膜结合) PK与磷酸酶(去Pi,与内质网膜结合) FA 二脂酰甘油 卵磷脂是人体中含量最多的磷脂,在蛋黄、大豆中含量丰富,鞘脂类是生物膜的第二大膜脂,在神经和脑组织中含量很高,在细胞保护和维持神经纤维绝缘,以及免疫、血型决定、细胞识别等方面有重要功能。鞘脂类(

16、sphingolipids): 鞘糖脂(sphingomyelin) 鞘磷脂(glycosphingolipids),第五节 鞘脂类(sphingolipids)代谢,葡萄糖脑苷脂,溶酶体,一、鞘脂的分解代谢:, 鞘糖脂的降解: 在脑、肝、脾脏、肾等细胞的溶酶体中。在磷脂酶C和各种糖苷酶的专一性催化下,通过顺序除去糖基和断裂磷酯键而降解。 鞘糖脂代谢异常: Fabry症: 缺少-半乳糖苷酶A, 导致肾中积聚Gal-Gal-Glc-ceramide,肾衰竭泰萨氏(Tay-Sachs)幼年黑朦白痴症: 缺少-N-乙酰氨基己糖苷酶 神经节苷脂GM2积聚,二、鞘氨醇、神经酰胺及鞘脂的合成:,(1)合成

17、部位:全身各组织(尤其脑)。 Cer的合成:内质网 鞘脂的合成: 高尔基体,(2)合成原料: 软脂酰CoA、丝氨酸、 NADPH+H+、FAD。,(3) 合成过程,软脂酰CoA,3-酮鞘氨醇合酶,磷酸胆碱转移酶高尔基体膜的空腔侧,3-酮鞘氨醇还原酶,含4-烯鞘氨醇,糖基转移酶:多位于高尔基体空腔侧,三 鞘脂的功能:,1.鞘磷脂:保护神经纤维、绝缘 生物膜脂 血浆脂蛋白成分2. 鞘糖脂:生物膜脂 神经节苷脂是蛋白激素受体和细菌毒素蛋白受体: (GM1是霍乱毒素的受体) 鞘糖脂是细胞识别的决定单元(例如血型),鞘糖脂与人类ABO血型,第六节 胆固醇(cholesterol)的代谢,甾醇:含有一个环

18、戊烷多氢菲的甾核。胆固醇是自然界中含量最丰富的甾醇化合物。,胆固醇的功能:,一 胆固醇的生物合成,主要来源:食物(外源性)及生物合成(内源性)合成的碳源:全部来自乙酰CoA合成主要场所:肝脏。全身各组织(脑和红细胞除外)胆固醇合成酶系存在于细胞溶胶和光面内质网部分合成历程:乙酸(乙酰CoA ) MVA (甲羟戊酸,C6) IPP (异戊烯酰焦磷酸,C5) 鲨烯(C30) 羊毛固醇(C30) 胆固醇(C27) 合成一分子胆固醇需要18个乙酰CoA、36个ATP和 16个NADPH + H+。,胆固醇的生物合成概要,MVA,IPP,1 甲羟戊酸的合成,甲羟戊酸(MVA):是关键中间体。由三个乙酰C

19、oA缩合而成,需要两个分子的NADPH HMG-CoA还原酶:-羟-甲基戊二酰CoA还原酶,是胆固醇合成的限速酶和调控酶。洛伐他汀(Lovastatin,LOV) : HMG - CoA还原酶竞争性抑制剂从MVA合成开始进入胆固醇合成途径,(mevalonic acid),-CoA,2 异戊烯焦磷酸酯(IPP) 合成:,甲羟戊酸经过ATP两次磷酸化并脱羧形成,活泼前体3 鲨烯(squalene)的合成: 6分子IPP(C5 ) 2分子法尼焦磷酸 (角)鲨烯(C30)鲨烯:多聚异戊二烯衍生物, 是合成胆固醇的直接前体。,之前在细胞溶胶之后在光面内质网膜(结合法尼酰转移酶),异戊烯焦磷酸酯,4 羊

20、毛固醇(lanosterol, C30)的形成: 在内质网的微粒体中,鲨烯经历两步环化(分别由鲨烯单加氧酶,鲨烯环化酶催化),反应需要O2和NADPH,形成羊毛固醇。5 胆固醇的形成: 羊毛固醇 20步 NADPH(NADH) O2 胆固醇(C27),合成的胆固醇通过血液送入其它组织。,HMG-CoA合酶,课外阅读,课外阅读,鲨烯合酶,胆固醇在体内不能被彻底分解为CO2和H2O,其代谢去路是转变为胆汁酸、类固醇激素、维生素D3及参与血浆脂蛋白的形成。,合成胆固醇酯参与血浆脂蛋白的形成,膜,二 胆固醇在生物体内的转化:,1. 在肾上腺或性腺转化为类固醇激素参与代谢:,2. 在肝脏中合成胆汁酸(b

21、ile acid):主要去路,人体最重要的两种胆汁酸:胆酸和鹅脱氧胆酸。,( ),3. 在皮肤表面转化为维生素D3:,无活性,4. 合成胆固醇酯和参与血浆脂蛋白的形成:, 胆固醇的3-位羟基可以与脂肪酸形成胆固醇酯。 组织中胆固醇酯的形成:脂酰-CoA:胆固醇脂酰转移酶(acyl-CoA:cholesterol acyl transferase, ACAT) 血浆中胆固醇酯的形成:卵磷脂:胆固醇脂酰转移酶(LCAT),胆固醇酯是血浆脂蛋白中,LDL和HDL的内核。LDL由VLDL转变而来,是转运肝脏合成的内源性胆固醇的主要形式。细胞吸收血液中的LDL:受体介导的内吞作用,第七节 脂类代谢的调节

22、,一 激素对脂肪代谢的调节:,有活性,脂解激素,抗脂解激素,激素对脂肪酸代谢的调控:动物的FA代谢受激素的调控,主要调节物是胰岛素,肾上腺素和胰高血糖素的作用与胰岛素相反。,激素对脂肪酸代谢的调控,课外阅读,二 对脂肪酸代谢的调节,1 对脂肪酸分解代谢的调节: FA分解的速度,很大程度上取决于脂肪分解的速度 长链FA的跨膜运送,控制FA的走向(合成或降解) 脂酰-CoA进入线粒体的过程为脂酸 -氧化的限速步骤,肉碱脂酰转移酶 I是-氧化的限速酶。 丙二酸单酰CoA(-)。 高能荷时NADH抑制3 - 羟酰CoA脱氢酶。乙酰CoA抑制硫解酶,使脂肪酸分解受抑制。(心肌),2 对脂肪酸合成代谢的调

23、节:,(1)短期控制:通过小分子效应物及共价修饰调节酶活力。 调控的关键酶:乙酰CoA羧化酶 柠檬酸(+),主要的调节分子: 高能荷状态下,乙酰CoA和ATP丰富,抑制异柠檬酸脱氢酶,使柠檬酸浓度升高。 产物软脂酰CoA(-),拮抗柠檬酸的激活作用: 并且抑制乙酰CoA的转运;抑制6-P-Glc脱氢酶和柠檬酸合酶,使NADPH和柠檬酸的浓度降低。 乙酰CoA羧化酶还可通过共价修饰调控脂肪酸的合成: 磷酸化后失去活性(2)长期(适应性)控制:改变控制脂肪酸合成的酶的合成速度,脂肪酸合成的调节,乙酰-CoA,丙二酸单酰-CoA,软脂酸-CoA,丙酮酸,柠檬酸,胰高血糖素、肾上腺素(引发磷酸化/失活

24、),柠檬酸裂解酶,丙酮酸脱氢酶复合体,乙酰-CoA羧化酶,1. 3 -羟-3-甲基戊二酰CoA还原酶(HMG CoA还原酶)是胆固醇合成的限速酶: 糖蛋白,存在于肝、肠内质网,活性受调节:外源性胆固醇摄入高时,胆固醇反馈抑制HMG -CoA还原酶活性,抑制肝脏自身胆固醇的合成(mRNA量),E的降解速度增快。胰高血糖素等启动的磷酸化机制,可抑制HMG CoA还原酶活性 胰岛素及甲状腺素能诱导HMG CoA还原酶的合成; 2. 肝脏以外的细胞,胆固醇来源于血浆中的LDL。 LDL的受体参与胆固醇代谢的调控,它抑制了胆固醇的合成。LDL是转运肝脏合成内源性胆固醇的主要形式。 LDL 受体介导的胞吞

25、作用 溶酶体消化 游离胆固醇,三 胆固醇代谢的调节,ACAT: 脂酰-CoA:胆固醇酰基转移酶,3. 饱食与饥饿, 高糖、高饱和脂肪膳食时,能诱导肝 HMG-CoA还原酶合成, 糖及脂肪代谢产生的乙酰CoA、ATP、NADPH+H+等增多, 过多的蛋白质,因丙氨酸及丝氨酸等代谢提供了原料乙酰CoA,胆固醇合成增加,三 胆固醇代谢的调节,4. 激素的影响,胰高血糖素,胰岛素,胆固醇合成,胆固醇合成,三 胆固醇代谢的调节,第八节 脂类代谢的紊乱,一 酮体和酮血症、酮尿症: 酮血症(ketonemia):正常血液中1mg/100mL 酮尿症(ketouria):正常尿中测不出酮体 酸中毒(aciod

26、sis):酸性酮体被钠、钾中和排出, 酸、碱平衡失调,导致酸中毒。 脱尿、脱水,昏迷、死亡二 胆固醇代谢与高胆固醇血症、动脉粥样硬化:高胆固醇血症:胆固醇进食过量、甲亢、肾病综合症、糖 尿病、胆道阻塞等,可出现高胆固醇血症。,家族高胆固醇血症的病因: 载脂蛋白基因突变:胆固醇运输异常,HDL过低 LDL受体基因缺损:细胞利用胆固醇受阻 受体介导途径缺陷: 把受体传送到高尔基体缺陷 LDL与受体结合缺陷 被膜凹陷处胆固醇受体不能聚集 wolmans症:受体介导途径缺陷,溶酶体中酸性 脂肪酶完全缺乏,甘油三酯和胆固 醇酯积累,三 脂肪肝: 肝脏脂蛋白不能及时将脂肪运出,造成脂肪在肝中积累。脂蛋白合

27、成障碍;抗脂肪肝因子,脂肪代谢和糖代谢的关系,延胡索酸,琥珀酸,苹果酸,草酰乙酸,3-磷酸甘油,甘油,乙酰 CoA,三酰甘油,脂肪酸,植物和微生物,1. P298,1,3,4,5.2. 从以下几方面比较饱脂肪酸的-氧化与生物合成的异同:反应的亚细胞定位,酰基载体,C2单位,氧化还原反应的受氢体和供氢体,中间产物的构型,合成或降解的方向,酶系统情况。3.脂肪组织中己糖激酶缺失为什麽导致脂肪合成障碍?4.名词解释:柠檬酸转运系统(citrate transport system):将乙酰CoA从线粒体转运到细胞质的穿梭循环途径。在转运乙酰CoA的同时,细胞质中的NADH氧化成NAD、NADP还原为NADPH。每循环一次消耗2分子ATP。,脂代谢II,5. 用于合成脂肪酸的乙酰单位是在线粒体中经丙酮酸氧化脱羧生成乙酰CoA后经柠檬酸穿梭途径转运到细胞质的。(a)写出将一个乙酰基由线粒体转运到细胞质中的总的方程式。(b)每转运一个乙酰基消耗多少ATP?6. 酰基载体蛋白(ACP, acyl carrier protein):通过硫酯键结合脂肪酸合成的中间代谢物的蛋白质(原核生物)或蛋白质的结构域(真核生物)。,5. 答:(a)乙酰CoA(线粒体)ATPCoA(细胞质)乙酰CoA(细胞质)ADPPiCoA(线粒体)(b)一个ATP。,

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