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1、,第七章 海洋生物活性物质,1,海洋的极端环境,2,3,4,5,6,7,第一节 概述,海洋生命活性物质海洋生命活性物质特点：种类繁多结构新颖含量低活性强,8,海洋生物活性物质分类：1，按结构分：脂类糖肽氨基酸类萜大环内酯,9,甾体烃、醚、苷聚醚生物碱,10,2，按功能分：抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗病毒、抗氧化、免疫调节等。,11,一、抗肿瘤活性物质（一）膜海鞘素Didemnin B ：第一个进人临床试验的海洋抗肿瘤天然产物。1，来源2，生物活性膜海鞘素可抑制RNA、DNA、蛋白质的合成非竞争性的结合至棕榈酰蛋白硫酯酶对多种模型的肿瘤均有较强的活性。3，缺点,12,13,（二）海兔素,14,15
2、,（三）苔藓虫素分离自海洋苔鲜虫门的Bugula neritina，它有20多种类似物。最早发现其对鼠P388淋巴性白血病细胞有强的抗肿瘤活性，后来发现在体内外对多种实体瘤及白血病均具有较强的抗肿瘤活性。,16,17,（四）其它化合物生物碱大环内脂甾体类等,18,二、抗心血管病活性物质 心脑血管病抗心血管物质分类来源生物,19,（一）多糖类1，海藻多糖2，海参多糖3，贝类多糖4，海星多糖5，硫酸软骨素6，壳聚糖,20,（二）多不饱和脂肪酸类多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids)，又称高度不饱和脂肪酸(HUFA) 如-3系（属亚麻酸类）的廿碳五烯酸(eicosa
3、pentenoic acid，EPA)、廿二碳六烯酸(docosahexenoic acid，DHA)，其特有的生物活性，远大于-6型（属亚油酸类）的脂肪酸。,21,（三）肽类及氨基酸1，肽类：芋螺毒素海蛇毒素海葵毒素章鱼毒素,22,2，氨基酸：褐藻氨酸 (Laminine)牛磺酸 (Taurine),23,（四）其它化合物海洋生物毒素西加毒素麝香鞘毒素蓝斑环鞘毒素石房蛤毒素海免毒素河脉毒素,24,三、抗菌、抗病毒活性物质1，来源2，类型,25,（一）来自海绵的抗菌、抗病毒活性物质1，阿拉伯糖苷类（Arabinoside） ：阿糖胞苷( cytosine arabinoside, Ara-C)
4、是目前治疗急性白血病的最主要的药物之一。,26,阿糖腺苷（adenine arabinoside, Ara A ）Ara A是美国已批准使用的抗病毒药物中唯一天然存在的化合物,27,2，倍半萜氢醌化合物：avarol及其氧化产物avarone是一类新型倍半萜氢醌化合物，具有抑制HIV逆转录酶活性，并且对病毒装配和释放也有阻断作用。,28,29,3，胍基衍生物：Acarnidines A、B、C,30,4，生物碱类：dragmacidin F,31,5，环二氧类：5，8 - 环二氧化合物,32,6，甾醇硫酸盐,33,（二）来自海藻的抗菌、抗病毒活性物质1，类型2，结构特征,34,1，羊栖菜多糖是
5、从羊栖菜全藻中提取得到的一种水溶性多糖，主要由褐藻胶和褐藻多糖硫酸酯组成。,35,2， Halitunal,36,3，糖脂含磺酸的糖脂 （5） （8）,37,（三）来自海兔的抗菌、抗病毒活性物质1，卤代倍半萜类衍生物（chamigrene),38,2，糖蛋白aplysianin E具有抗菌和抗肿瘤的双重活性，分子量约250KD。,39,（四）来自其它海洋生物的抗菌、抗病毒活性物质1，珊瑚二萜内酯化合物Briantheins V（1）、Y（2）和Z（3）,40,2，海鞘：Didemnins,41,3，海洋微生物：己内酰胺化合物Caprolactins A和B,42,4，轮海星Crossasret
6、osides B和D,43,四、海洋生物活性物质开发利用前景1，利用价值大2，开发潜力大3，开发势头大,44,第二节 活性多肽,1，活性肽2，功能,45,3，活性肽分类：天然活性肽蛋白酶解活性肽人工合成活性肽,46,4，人类对活性肽的获得方式是从天然生物体中直接提取天然活性肽。是在消化过程中产生的。是通过化学方法、酶法、重组技术合成的,47,5，分布：活性多肽广泛分布于各种海洋生物体中,48,一、抗肿瘤肽（一）来自于海鞘的抗肿瘤肽1，ulithiacyclamide,49,2，didemnin A 和didemnin B,50,（二）来自于海绵的抗肿瘤肽类环七肽化合物cryostatin 6,
7、51,（三）来自于海兔的抗肿瘤肽环肽dolastatin 1-18其中dolastatin 3、10 、15 的生理活性进行了深入的研究。,52,53,二、抗菌肽抗菌肽(Antibacterial peptides，ABP),54,（一）鲎素和鲎试剂鲎素,55,鲎试剂,56,（二）鱼精蛋白鱼精蛋白是一种球形碱性蛋白1，分类：单鱼精蛋白：碱性氨基酸只有Arg。双鱼精蛋白：除Arg外含有His或Lys。三鱼精蛋白：除R外，含有H和K。,57,2，抗菌特点：pH值适用范围广有较高的热稳定性杀菌效果迅速抑菌范围较广,58,3，抗菌机理破坏细胞壁破坏细胞的能量转化和营养物质的吸收,59,4，鱼精蛋白在食
8、品中的应用安全的天然食品防腐剂价格较贵：价格：215 元/公斤,60,(三)来自于海绵、海鞘以及海洋微生物的抗菌肽1，环状缩醛肽：Massetolide A和Viscosin来源：（1）假单胞杆菌属菌株（2）管状蠕虫,61,2，多肽类的抗生素BogorOlA活性：（1）抑制万古霉素耐药肠道球菌(VRE)和（2）抑制青霉素耐药金黄色葡萄球菌(MRSE),62,三、降血压肽高血压病理机制,63,1，血管紧张素转换酶导致心脑肾的损害导致左室肥厚催化具有血管舒张作用的缓激肽水解。,64,2，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）主要的药理作用抑制ACE活性减少血管紧张素II的生成减少缓激肽的水解导致血管舒
9、张血容量减少血压下降,65,3，天然降血压肽鱼贝类中主要为311肽的ACE 抑制肽。从天然食物中分离的降血压肽的降压效果没有合成药物明显，但其无毒副作用对血压正常的人没有降血压作用。,66,四、抗氧化肽生物衰老生物衰老原因：自由基学说遗传程序学说内分泌功能减退学说,67,辐射诱导,自由基的形成：,热诱导,单电子氧化还原(fenton反应 ),H2Ohv HOHeaq-,(C6H5COO)22C6H5COO C6H5+CO2,Fe2+H2O2 Fe3+OH+OH-,68,O2 ：溶解氧辐射形成OH ：水、 H2O2接受辐射形成H2O2 ： 2O2 +2H+ H2O2 + 1O2 1O2 ：3O2
10、的激发态，无自旋限制L-O . L-O-O . L-O-OH,69,活性氧自由基、脂质过氧化产物的危害1，脂质过氧化导致蛋白质聚合。2，终产物丙二醛导致蛋白质分子交联3，降低质膜流动性。4，导致膜蛋白功能损伤。5，促进动脉粥样硬化过程中蛋白质聚合物的形成。,70,抗氧化肽（一）肌肽1，肌肽N-beta-Alanyl-L-histidine：水溶性二肽，主要存在于海洋动物的肌肉和脑中，由-丙氨酸和L-组氨酸在肌肽合成酶作用下合成。,71,2，蛋白质羰基化和非酶糖基化蛋白质羰基化使蛋白质功能丧失，导致细胞和组织功能紊乱，最终出现机体病理生理改变和加速衰老过程。,72,蛋白质非酶糖基化（Mailla
11、rd 反应）非酶糖基化( nonenzymatic glycation , NEG),73,糖基化终产物AGEs的作用交联蛋白免疫细胞渗透组织的能力和防御能力下降能引起遗传物质发生许多与衰老有关的变化,74,3，肌肽的抗氧化机理直接结合自由基与糖基结合，抑制AGEs产生。抑制蛋白质的羰基化。与糖基化蛋白结合，形成肌肽化蛋白，经溶酶体降解。 螯合金属离子，抑制fenton反应。缓冲能力：维持细胞环境PH值在生理PH值附近。 供氢、供电子能力，维持铁二价状态，抑制铁催化脂氧化,75,（二）、谷胱甘肽1，谷胱甘肽,76,2，功能：清除自由基。保护红细胞功能免受氧化剂损伤抑制体内过氧化脂质反应。,77
12、,（三）水产动物蛋白酶解抗氧化肽蛋白酶解产物获得抗氧化活性肽。对鱼肉蛋白及鱼皮胶原明胶进行酶解。使食物具有抗氧化、抗衰老功能。,78,第三节 活性多糖,多糖是生命体的重要组分多糖在生命中的重要作用,79,一、海洋活性多糖的种类与结构 （一）海洋植物多糖海藻中多糖占藻体干重的50%以上。1，细胞壁多糖2，细胞内储存多糖,80,3，细胞间粘多糖结构通式为： （己糖醛酸-己糖胺）n，n在30到250之间,81,4，常见海藻活性多糖 褐藻糖胶（Fucoidan）功能：具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤和抗HIV等作用,82,（二）海洋动物多糖海洋动物多糖主要由粘多糖组成。
13、1，硫酸软骨素 (Chondroitin Sulfate A)功能：具有降低血脂、抗动脉样硬化和抗凝血作用，对心肌细胞有抗炎、修复作用,83,2，壳聚糖功能：有增强机体免疫力和调节人体生理功能，如，明显降压、降脂、降糖、抗凝等作用。,84,（三）海洋微生物多糖 (1) 杂多糖mtan(2) 中性杂多糖marinactan,85,二、海洋活性多糖的生物活性（一）免疫调节功能1，多糖类物质具有广谱的免疫调节活性，并能通过免疫调节作用发挥抗肿瘤、抗病毒等功能。2，促进淋巴细胞和巨噬细胞增殖。3，提高巨噬细胞吞噬能力。4，激活补体。5，促进细胞因子分泌，加强体液免疫。,86,（二）抗病毒1，红藻多糖2
14、，我国海藻活性多糖,87,（三）抗肿瘤1，刺参粘多糖2，羊栖菜多糖,88,3，微藻硒多糖将亚硒酸钠通过微藻生物转换，获得有机硒多糖,89,（四）抗凝血1，植物抗凝血多糖：大部分海藻硫酸多糖具有抗凝血、溶血栓的功能。,90,2，动物抗凝血多糖：肝素硫酸软骨素海星粘多糖,91,三、活性多糖的构效关系构效关系药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。,92,（一）多糖的组成与活性关系1，活性多糖物种组成区别：褐藻红藻微生物2，多糖取代基与生物活性,93,（二）多糖的分支度与活性关系分支度（degree of branch）分支度对多糖活性的影响,94,（三
15、）多糖分子量与活性关系和分子量相关的活性因素分子识别分子结合范围限制,95,（四）多糖溶解度与活性关系（五）多糖高级结构与活性关系,96,第四节-3多不饱和脂肪酸,与人体健康密切相关的PUFAs主要有两类:-3PUFAs-6PUFAs,97,一、EPA和DHA的生理功能（一）改善心血管的功能1，增强机体的血脂代谢能力，保持血管畅通，使血管更清洁。2，延缓血栓形成，抑制动脉粥样硬化形成。,98,（二）对神经系统作用Lifes DHAHEALTHYBRAIN EYES HEART,99,（三）抗肿瘤作用1，主要表现为：降低癌症发病率，减少癌症死亡率。2，对多种癌症有较好的抑制作用,100,（四）抗
16、炎症作用机理为增强生物机体免疫能力,101,二、EPA和DHA的生物来源1，海藻类和冷水鱼类中含量高。2，鱼类中DHA高于EPA.3，藻类、贝类（除扇贝）中EPA高于DHA。4，基因工程技术异源表达。,102,第五节 其他海洋生物活性物质,一、大环内酯类化合物1，大多具有抗肿瘤和细胞毒活性2，最有药用开发前景的是苔藓抑素13，另一类大环内酯：除疟霉素(a plasmomycin),103,二、萜类活性物质1，萜类2，海洋萜类化合物主要来源于海洋藻类、海绵和珊瑚动物，包括单萜、倍半帖、二萜、二倍半萜、呋喃帖等类型,104,3，倍半帖化合物抗微生物活性物质manoalide药理研究表明，该化合物有良好的镇痛、抗炎活性，是磷脂酶A2(PLA2)的强效不可逆抑制剂，能干扰磷脂膜释放类二十烷酸(eicosanoid)类物质，因而有望成为治疗由PLA或eicosanoid引起的皮肤病的新药，目前该药正在进行临床研究,105,三、皂苷类活性物质1，皂苷2，分布和活性,106,四、生物碱类活性物质1，生物碱2，Mycalamide A具有抗p388白血病细胞活性。紫色吡啶生物碱dercidin,抑制白血病等活性。,107,五、聚醚类活性物质1，许多海洋毒素都属于聚醚化合物2，短裸甲藻毒素(brevetoxin B)，该化合物是一个特殊的C50聚醚，与陆地微生物产生的聚醚抗生素不同,108,
