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1、2022子宫腔整复手术后再粘连的防治（全文）1894年，德国报道了第1例宫腔粘连（intrauterineadhesion,IUA）病例；1948年，以色列妇产科医生Asherman首次完整描述了该疾病。因此,IUA也被称为Asherman综合征（AS）。IUA是一种由于子宫内膜损伤导致宫腔不同程度的粘连，从而引起女性生育功能减退与生理健康状况受到危害的疾病。宫腔粘连分离子宫腔整复手术作为经自然腔道的微创性治疗，在直视下分离粘连和切除瘢痕组织并恢复子宫腔解剖学形态，已经成为恢复女性生育功能与月经生理的典范。但是，在临床上对于重度IUA,宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervicalrese
2、ctionofuterineadhesion,TCRA）术后再粘连率仍高达62.5%,防止粘连再形成是治疗IUA成功的关键，以下介绍几种术后防治再粘连的方法及其作用机制。1阻隔子宫创面贴附的屏障类物质屏障治疗是有效预防IUA复发的方法之一，能改善月经紊乱，提高术后妊娠率。各种屏障的共同特点是作为机械支撑物分隔子宫内膜，防止子宫内膜创面粘连，预防宫腔部分或完全闭塞。1.1 宫内节育器（intrauterinedevice,IUD）IUD的使用目前存在争议。IUD能有效分隔子宫创伤内膜表面，减少粘连再形成使用IUD术后粘连复发率为17.1%,并可以有效预防严重IUA治疗过程中的严重并发症（如输卵管
3、腔继发性粘连），显著改善术后月经结局月经恢复率可达60%100%启然妊娠率（47.2%抽活产率（28%）有所改善，但与对照组相比并无显著差异，表明IUD对术后妊娠结局并无明显改善。而反对使用IUD的观点认为，IUD作为异物，可能会引起过度的炎性反应，进一步损伤子宫内膜。术后置入IUD,粘连复发率仍高达30%,考虑原因是由于受损的子宫创面受到IUD刺激;即使取出IUD,子宫内膜仍可能受到损伤，导致IUA复发。如有需要，一般建议使用环形节育器，与宫腔适型，并具有较大表面积；不建议使用含铜宫内节育器（可能诱发宫腔炎性反应）或T形宫内节育器（表面积较小）由于大剂量孕激素会抑制子宫内膜生长，导致子宫内膜
4、无菌性炎症，故孕激素IUD亦不建议使用。1.2 宫腔支撑球囊宫腔支撑球囊能机械隔离宫腔两侧壁，预防粘连再形成，同时可以预防宫内出血。一般建议囊内注入34.5mL的生理盐水，球囊内过度注液或注气可能会引起子宫内压力过高，从而压迫子宫内膜，引起缺血性坏死。单独使用宫腔支撑球囊可以使IUA复发率下降到30%38.7%,月经改善率可以达到66.1%95%。而宫腔支撑球囊加IUD的使用可以使IUA复发率下降至19.6%,月经改善率可以达到88.5%0球囊放置2830d者其IUA复发率20%明显低于放置7或55%）或14d（36.8%）者；同时，适当长时间（30d）放置球囊并不显著增加细菌定植，术后感染率
5、不会上升。建议宫腔镜术后可以适当延长放置宫内支撑球囊时间，有助于减少术后再粘连的形成，而且术后球囊定期扩张宫腔（宫腔镜术后2周、6周），有助于粘连复发率明显下降（7.4%）以及月经量明显增加。常用的宫腔支撑球囊包括Foley导尿管球囊和三角形子宫角球囊，弊端在于气囊的形状与子宫腔的形状不匹配，因此无法准确地隔离子宫腔和子宫角的两侧。而新的心形宫腔支撑球囊（专利号：201420679083.7）能有效隔离子宫腔两侧和双侧子宫角,并可以充分排出宫腔渗出物。研究表明，心形宫腔支撑球囊治疗重度IUA的术后复发率（29.5%）明显低于FoIey导尿管球囊（53.6%）o尽管目前宫腔内放置球囊被认为是降低
6、IUA复发率以及改善月经模式的首选方法之一，球囊放置后妊娠率为28.7%61.3%,高于对照组（P0.05）,表明球囊对术后妊娠结局有一定改善作用，但目前研究样本量小，随访时间不够，期待更大的临床随机对照试验来进一步证实。1.3 氧化再生纤维素黏附屏障氧化再生纤维素黏附屏障可包绕在IUD上，形成物理屏障，置入宫腔以防止再粘连。氧化再生纤维素置入宫腔后可增加子宫内膜腺体数量，降低纤维化程度，宫腔粘连美国生殖学会（AFS）评分下降，月经量增多，有利于术后妊娠率改善。然而，单独使用氧化再生纤维素黏附屏障并不足以逆转IUA,建议与雌孕激素联合治疗以增强疗效。1.4 生物胶类材料目前临床常用的生物胶类主
7、要为透明质酸钠凝胶（HA）以及竣甲基壳聚糖等。应用凝胶的主要目的是为了防止粘连复发以及促进子宫内膜再生。凝胶可作为再上皮化过程中创伤周围组织的保护性涂层，通过调节自身形态来适应宫腔的不同形态，覆盖和封闭创面，使子宫壁保持分离状态，以充分促进子宫内膜再生、下调炎性反应和促进血管形成进而降低粘连的发生率；还可抑制术后出血和炎症性出血。HA发挥作用结束后，可自然降解或吸收，不会作为异物残留。凝胶对IUA的治疗效果仍存在争议,荟萃分析表明，HA可降低IUA的复发率以及AFS评分，但由于缺乏足够的随访数据，对于术后用药是否能够提高妊娠率和活产率的结论仍存在争议。而竣甲基壳聚糖的临床相关研究级别较低，有待
8、高质量的临床研究来证实其作用效果。2促进子宫内膜再生修复的措施2.1 雌激素治疗子宫内膜腺上皮以及间质细胞存在雌激素受体，雌激素与其相互作用，强化血管内皮生长因子，通过新生毛细血管生成，在促进和刺激子宫内膜增殖方面起着关键作用。粘连松解后给予雌激素治疗可能会促进再上皮化，并形成功能性的子宫壁分离，从而抑制粘连再形成。系统性评价表明，使用雌激素治疗对于月经量有明显改善；而对生育率的影响取决于IUA的严重程度，需要进一步研究。雌激素的最佳使用剂量（联合或不联合孕激素使用）尚未达成共识，目前最常用的激素治疗方案是4mg或等量的戊酸雌二醇每日分次给药,至少21d,最后710d加入Wmg的甲羟孕酮或其等
9、价物。2017年美国妇科腹腔镜医师协会（AAGL）建议术后使用雌激素治疗，但未规定雌激素使用剂量。研究表明,212mg不同剂量的雌激素对于术后IUA以及妊娠结局均没有明显改善作用；而大量雌激素可通过促进转化生长因子-（TGF-）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达来诱发子宫内膜纤维化，促进IUA复发。因此，建议参照2015年中国宫腔粘连临床诊疗中国专家共识的推荐剂量，即每日24mg戊酸雌二醇或等效雌激素。雌激素给药途径包括口服、经皮给药等，不同给药方法对雌激素的治疗效果有一定影响。口服雌激素时，肝脏对其的首过消除会降低血药浓度；使用经皮雌激素凝胶可解决该问题，并且产生的副反应也较少，且经
10、皮雌激素凝胶第2次AFS评分低于口服雌激素者。但目前的临床证据不多，样本量小，仍需要多中心、大样本的随机对照研究来明确不同给药途径的具体效果。激素治疗对IUA患者有益，但对于中重度IUA患者，建议与球囊、生物胶、羊膜等辅助治疗相结合，以获得最佳疗效。2.2 羊膜(amnionmembrane)用于防治再粘连的羊膜包括人新鲜羊膜和冻干羊膜。羊膜作为人体最厚的基底膜，可以作为一种物理屏障，抑制细菌的迁移，并防止相对的子宫内膜组织相互粘连。羊膜还可能作为子宫内膜细胞再生的干细胞来源，促进上皮细胞的迁移、分化，促进腺体增生，减少炎症、瘢痕和粘连形成，促进子宫内膜再生修复。羊膜植入主要依靠FoIey球囊
11、导管送入宫腔，促进创面愈合,减少粘连再复发与子宫内膜修复。人新鲜羊膜有助于术后修复，但可能带来的感染风险对临床治疗而言是一项重大挑战，因此有研究提出使用冻干羊膜来解决这个问题。冻干羊膜不仅能降低AFS评分，而且还能有效地增加月经量。荟萃分析证实了冻干羊膜是改善月经模式（53.8%）的首选方法之一，其有效率超过了球囊（45%）。尽管如此，羊膜移植对于IUA复发率、妊娠率或自然流产率并没有改善。2.3 干细胞疗法子宫内膜基底层的干细胞被认为与子宫内膜再生过程有关。对于宫腔内几乎没有正常功能子宫内膜组织的重度IUA患者，干细胞移植是促进子宫内膜再生的一种潜在选择。干细胞具有多向分化和自我更新的潜能，
12、并可分泌特定的趋化因子，不仅可使自身发生迁移，而且还可招募其他细胞，促进上皮细胞的再生，增加腺体体积，分泌多种促进生长的细胞因子和信号分子以及抗炎因子，通过减少子宫内膜纤维化、抑制炎症、促进细胞增殖、发挥免疫调节作用等来促进子宫内膜恢复正常形态，增加子宫内膜厚度，改善月经，利于胚胎着床，提高妊娠率。传统的干细胞疗法多使用静脉或子宫螺旋动脉注射等方法，难以作用于切口，削弱了干细胞的再生能力。一项I期临床试验将脐带血间充质干细胞载于可降解的胶原支架上，植入TCRA术后的宫腔内，结果表明子宫内膜雌激素受体-（ER-C（）、Ki-67等表达增加，患者子宫内膜厚度增加，粘连评分明显下降，术后妊娠率达40
13、%,表明妊娠结局可以得到一定程度的改善。尽管干细胞疗法为子宫内膜修复和再生带来了希望，但其目前大多数在动物模型上进行研究，临床应用仍面临巨大挑战，且干细胞的保存、免疫排斥反应以及侵袭性均会影响其治疗效果。因此，仍需要多中心、大样本的随机对照研究来明确干细胞的临床治疗效果。3改善子宫内膜血供的治疗阿司匹林（aspirin）阿司匹林是一种非笛体类抗炎药（NSAID）,主要成分为乙酰水杨酸，具有血管舒张作用，可抑制血小板聚集，减少前列腺素合成，抗血栓形成及抗痉挛。临床研究表明，服用阿司匹林后，子宫内膜厚度增加，一定程度上可恢复子宫内膜血流灌注。术后口服低剂量阿司匹林联合经皮雌激素凝胶治疗，组织中纤维
14、化标志物水平降低，并可能会增加子宫内膜容受性，防止宫内粘连形成，提高妊娠率，改善月经量，提示阿司匹林联合雌激素是一种有效的术后抗纤维化策略。3.2西地那非柠檬酸西地那非是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，能够增强一氧化氮的扩血管作用。柠檬酸西地那非可经阴道注射或口服，被证明可以增强血管生成反应，改善子宫血流灌注，增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜容受性，治疗IUAo经阴道注射可改善术后妊娠结局，而口服对术后妊娠结局无明显改善作用。对于该药物能否改善生殖结局仍存在争议，需进一步进行多中心、大样本的随机对照研究。33硝酸甘油硝酸甘油是一种一氧化氮（NO）供体,NO作为一种内源性血管扩张剂，可调节血管扩张，已有
15、报道证明生殖道内存在NO合酶，可合成NO以调节子宫血流灌注。一项临床试验使用经皮硝酸甘油酯贴片研究硝酸甘油对子宫血流灌注的影响，结果表明子宫内膜无明显增厚，卵泡体积无明显增加，子宫内膜下血管的峰值收缩速度及时间-平均最大速度无明显变化，而优势卵泡边缘血管的脉动指数进行性下降，血流阻抗降低，流向子宫内膜下区域的血流增加、速度加快，硝酸甘油酯的效果迅速且可逆，提示硝酸甘油对子宫血流灌注、提高妊娠率可能有潜在益处，但仍需进一步大样本的临床研究评估其治疗效果。3.4仿生物电刺激疗法又称神经肌肉电刺激联合生物反馈治疗(NMES)oNMES通过放置在阴道内的电极释放电脉冲，舒缩血管平滑肌，可以加速女性盆底
16、、子宫内膜以及肌肉的血液流动，改善子宫血流灌注，促进子宫内膜修复，增加子宫内膜厚度。此项初步报告研究对象为非创伤性的薄型子宫内膜，结果表明，NMES治疗组子宫内膜厚度明显增加(60%的患者子宫内膜厚度8mm),但妊娠率(42%)提高与对照组(35%)差异无统计学意义。其对损伤性子宫内膜的修复效果需要进一步研究。4其他治疗富血小板血浆(platelet-richplasma,PRP)PRP作为一种超生理浓度的血浆制品，内含丰富的生物活性分子，包括生长因子、细胞因子以及其他的相关蛋白，能够加速细胞增殖、血管形成和细胞迁移，抑制子宫内膜过度胶原沉积，加快愈合和组织再生，减少损伤组织纤维化，可能改善术
17、后妊娠结局。荟萃分析表明，PRP可降低IUA严重程度，改善月经周期及月经量。因此，PRP可能成为一种潜在的治疗术后宫腔再粘连的方法；然而目前其临床应用缺乏标准化的制剂，有必要对PRP制剂进行优化，并需要大规模的随机研究来确定PRP对受损子宫内膜的作用效果。4.2抗生素治疗目前没有数据支持IUA治疗之前、期间或之后常规使用抗生素治疗。美国妇产科医师学会(ACOG)不建议在宫腔镜手术中使用抗生素。然而，宫腔镜手术是一种存在渗出以及创伤的手术，术后存在继发感染的风险，因而在置入宫腔支撑球囊的研究中，由于球囊与外界相通，故存在感染风险。虽然有研究表明放置球囊支架可长达30d,且不会增加细菌定植，但是球囊支架在位期间，多数患者使用了抗生素。因此，在宫腔镜手术之前建议常规排查生殖道是否存在炎症以降低术中感染风险，不常规推荐使用抗生素。总之,TCRA是恢复宫腔解剖结构，扩大宫腔容积的金标准手术，而宫腔镜术后建议通过屏障与非屏障治疗方法的联用预防再粘连以及促进子宫内膜再生修复，改善生育结局。对于疑难的重度IUA,应考虑多种方法联用；对于子宫内膜缺失严重者，建议屏障与其他辅助治疗结合，可能对于后期的生育结局有一定改善作用。（参考文献略）
