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1、2022年HER2低表达乳腺癌靶向治疗进展(全文)g.I-a刖言20余年来，抗HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性(IHC3+/FISH检测HER2扩增阳性)乳腺癌(breastcancerfBC)患者的预后。约40-50%乳腺癌患者伴HER2低表达IHC1+或IHC2+并FISH阴性),其中部分被划入Luminal型(HR+)部分划入三阴性乳腺癌(TNBC)临床实践中,这些患者一般按HER2阴性治疗。经典抗HER2靶向药物，如曲妥珠单抗、T-DMl(trastuzumabemtansine),对HER2阳性BC显示出显著性的临床获益，但在HER2低表达BC领域未能大展身手。幸运的是，对靶向
2、治疗的探索从未停止，新兴的抗HER2靶向药物展现出独特的疗效，点亮了HER2低表达BC靶向治疗的曙光。一.HER2低表达BC的治疗现状与治疗需求靶向HER2的单克隆抗体(曲帕双靶)、疫苗(nelipepimut-S)、首款抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)T-DMl,均未在HER2低表达BC领域取得实际临床进展。HER2低表达BC患者的临床特性可能更接近HER2阳性患者。研究田显示,HER2IHC2+并FISH阴性BC,更易表现为大癌灶、更高的病理学分级、更高的Ki67及腋窝淋巴结转移阳性。在传统治疗策略中，HER2低表达BC患者的无病生存时间（DFS）劣于H
3、ER2IHCO,且经曲妥珠单抗联合方案的辅助治疗后，DFS又劣于HER2阳性BC。新辅助治疗后HER2低表达BC的病理完全缓解pCR）率更低231。这些发现，充分说明HER2低表达BC有望成为独立的亚群，并亟需更合适的、个性化的、独特的治疗策略。二、经典药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DMl在HER2低表达BC中的探索01曲妥珠单抗曲妥珠单抗一度被认为可在HER2低表达早期BC中起效，因其阻断HER2信号通路外，尚可介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）,使得肿瘤中HER2表达水平对曲妥珠单抗活性的影响降低。NSABPB-31研究中，9.7%患者为HER2阴性该部分患者同HER2阳性患者一样，接受
4、曲妥珠单抗辅助治疗并从中获益。NCCTGN9831研究中，占比5.5%的HER2阴性BC,接受曲妥珠单抗治疗显示出获益趋势。但随后的NSABPB-47研究（m期），在标准辅助治疗中加入曲妥珠单抗，未能证明其可为HER2低表达BC（无论IHCI+/2+）带来生存获益（表1）。02帕妥珠单抗异种移植物模型中，帕妥珠单抗可抑制HER2阴性肿瘤的增殖。但在期临床研究中，HER2低表达转移性BC接受帕妥珠单抗(首剂840mg,随后A臂以42Omgq3w、B臂以105Omgq3w维持)治疗,临床获益率(clinicalbenefitrate,CBR)(完全缓解+部分缓解+疾病稳定24周分别为9.8%、5.
5、4%,中位疾病进展时间(mediantimetoprogression,mTTP)均为6.1周。03T-DM1T-DMl不仅阻断HER2信号通路并发挥ADCC效应，且特异性靶向HER2阳性细胞发挥细胞毒性作用。尽管T-DMl尚未在HER2低表达BC患者开展正式前瞻性研究，但已有两项期临床研究8-9,未发现T-DMl在非HER2高表达患者的疗效。YazakiS,etal的研究口。】中,T-DMl在HER2IHC3+BC患者达到的客观缓解率(ORR)较IHC2+/FISH阳性患者的ORR显著更高(53.3VS0%),中位无进展生存期(mPFS)更优(7.9VS3.9月)。该研究样本量J(IHC3+
6、:n=32;IHC2+/FISH阳性：n=7),因而结论尚需进一步验证。三、探索HER2低表达BC的新兴靶向治疗：T-Dxd一鸣惊人表1:HER2低表达BC靶向治疗临床研究梳理研究/研究者纳入患者干预疗效NSABPB-47202小3270名BC患者(IHCl+SBIHC2+FISH阴性)辅助化疗士1年曲妥珠单抗5年无侵袭性疾病生存期(IDFS):89.8VS89.2%,远处无鲤发生存：92.7VS93.6%,OS:94.8VS96.3%.GianniLetal20HER2低表达转移性BC患者(n=78)帕妥珠单抗(420mg或1050mgq3w)CBR分别为9.8%、5.4%,mTTP均为6.
7、1周。YazakiS,etal202。期Bc患者(IHC3+：n=32;IHC2+/FISH阳性：n=7)T-DMlIHC3+患者ORR较IHC2+/FISH阳性患者显著更高(53.3VS0%),HlPFS更长(7.9VS3.9月).ModiS,etal20201,21HER2低表达(IHCl+或IHC2+并FISH阴性)、标准治疗失败晚期BC患者(n=54)T-DxdORR：37.0%,mDOR:10.4个月.DESTINY-Breast042022网HER2低表达(IHCl+取IHC2+并FISH阴性)、经治转移性BC(n=557,88.7%为HR+)T-Dxd,或医师选择的化疗.HR阳性
8、队列：ORR:52.6VS16.3%,mPFS:10.1VS5.4月，mOS:23.9VS17.5月.整体：mPFS:9.9VS5.1月，mOS:23.4VS16.8月.Banerjietal2019,sHER2低表达、标准治疗失败、局晚/转移性BC患者(n=47)Trastuzumab-Duocarmazine(SYD985)HR阴性、HR阳性患者PR率分别为40%(6/15),28%(9/32),ORR分别为40%、28%.PistiUietal2020刀ER+/HER2低表达、CDK46i治疗失败BC患者(n=50)Zenocutuzumab(MCLAI28)+氟维司群或芳香化81抑制剂
9、治疗CBR：16.7%CliftonGTetal2020,l完成术后治疗的BC患者(n=275；HER2IHC1+/2+,FISH扩增阴性；淋巴结转移阳性；和/现HR阴性)曲妥珠单抗土nelipepimut-S(NPS疫苗)未观察到DFS的组间差异(HR:0.62).OlDESTINY-BreastOA研究:T-Dxd展露锋芒T-Dxd在既往的临床研究中，证实可在HER2低表达患者发挥抗癌活性BL该治疗活性，可能与其旁观者效应(T-Dxd可对表达HER2的靶细胞周边临近的细胞，介导旁观者细胞毒性效应，无论其HER2状态)、高载药率(8:1)(drug-to-antibodyratio)及高效高
10、载性相关。不同于T-DMlzT-Dxd释放的有效载荷呈细胞膜通透性。尽管HER2低表达导致T-Dxd结合水平相对较低，但依托上述特性，使得T-Dxd在病灶中聚集更高浓度的细胞毒性水平，从而在HER2低表达肿瘤取得抗癌活性。ModiSzetal于2020年完成的Ib期（NCT02564900）研究附中,T-Dxd治疗HER2低表达（IHC1+或IHC2+并FISH阴性）、标准治疗失败晚期BC患者（n=54）,取得37.0%的ORR,中位缓解持续时间（mDOR）达10.4个月。这为HER2低表达BC的靶向治疗探索带来了曙光！也证实了HER2低表达BC能从靶向治疗中获益的推论是正确的！随后，DEST
11、INY-BreastO4（HI期）研究【，T-DXd后线治疗HER2低表达BC,再传捷报（表1）,证实了T-Dxd后线治疗HER2低表达BC可进一步改善生存。DESTINY-BreaSt04研究有望改写指南，重塑HER2低表达BC的治疗策略！02、Trastuzumab-Duocarmazine（SYD985）SYD985由曲妥珠单抗+可分解连接（Iinker）+Duocarmycin（DNA烷化剂）组成，载药率2.8:L其搭载的细胞毒性部分进入细胞内，在蛋白酶作用下形成活性毒素。异种移植物模型中,SYD985展现出远超T-DMl的针对HER2低表达肿瘤的杀伤效应口”在SYD985首个人体试验
12、口5】中，47名HER2低表达、标准治疗失败、局晚/转移性BC患者接受SYD985治疗，HR阴性、HR阳性患者部分缓解率（PR）分别为40%（6/15）、28%（9/32）。03、XMT-1522MT-1522使用HT-19作为制导部分zHT-19与曲妥珠单抗相比，前者结合不同的HER2表位，通过可生物降解的linker,与auristatin衍生物(抗微管)连接。XMT-1522载药率高达12:1,可激发旁观者杀伤效应，其在HER2阳性、HER2低表达异种移植物模型中展现出超越T-DMl的杀伤效应口6。遗憾的是,XMT-1522的开发已暂停。04、Zenocutuzumab(MCLA128)
13、Zenocutuzumab是双特异性人源化IgGl抗体，其可对接HER2结构域I,阻断HER3结构域HI,阻止激活性配体的结合，从而抑制HER2/HER3异二聚体形成及紧随的细胞内致癌性信号传递。Zenocutuzumab抑制HER2/HER3异二聚体化的作用较帕妥珠单抗更强，且也能引发ADCC效应。期研究口力中，ER+/HER2低表达、CDK4/6抑制剂治疗失败BC患者(n=50)接受Zenocutuzumab+氟维司群或芳香化酶抑制剂(AI)治疗，8例患者在24周时仍持续获益，其中1例患者达到PR后长期稳定。05、曲妥珠单抗nelipepimutSCliftonGT1etal开展的b期研究
14、口用，纳入275例完成术后标准治疗的BC患者，随机给予曲妥珠单抗nelipepimut-S(NPS疫苗)治疗。研究未观察到DFS的组间差异(HR:0.62),但在TNBC患者，曲妥珠单抗+NPS成功改善DFS（HR:0.26）。需m期研究进一步验证。06、免疫联合治疗HER2表达阳性较阴性（Luminal型）肿瘤有着更高的突变负荷19,且肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）xPD-Ll表达更高【回2叫小鼠模型中，T-Dxd+抗PD-I单抗较单药治疗更有效2一项Ib期研究W纳入16例标准治疗失败、HER2低表达BC患者，给予T-Dxd纳武利尤单抗联合治疗，安全性可控，ORR达38%,与T-Dxd单药相
15、似。更多新兴抗HER2药物+免疫检查点抑制剂（IClS）联合治疗HER2低表达BC的研究正在进行中2引。（表2）表2:新兴抗HER2药物+ICIs联合治疗HER2低表达BC的研究研究药物患者人群NCT04042701T-DXd+帕博利珠单抗晚期BC（HER2阳性及HER2低表达）、HER2阳性NSCLCNCT03523572T-DXd+纳武利尤单抗晚期BC（HER2阳性及HER2低表达）、尿路上皮癌NCT03742102T-DXd+度伐利尤单抗Arm6：晚期TNBC伴HER2低表达07、内分泌治疗Collinsetal的研究区中,将氟维司群加入抗HER2、HER3药物形成活性。前已述及，HER
16、2/HER3双特异性单抗Zenocutuzumab内分泌联合方案，治疗CDK4/6抑制剂+内分泌治疗耐药的难治性BC,显示出临床疗效。由上，同时靶向ER与HER2轴具备临床潜力，T-Dxd+阿那曲嘤/氟维司群的工b期研究正在开展【2叫08、CDK4/6抑制剂作为HER2下游通路,cyclinD1-CDK4轴的调节异常是抗HER2治疗耐药的常见诱因。NA-PHER2研究(期)3-2刀探索了曲帕双靶+氟维司群+哌柏西利新辅助治疗HR/HER2低表达BC(n=23)的疗效，ORR为78.3%,但未观察到病理完全缓解(pCR)o四、结语尽管多项研究在HER2低表达BC领域失利，但T-Dxd仍凭借其强大的实力，成功改善HER2低表达BC的生存，扭转了HER2低表达BC靶向治疗探索的颓丧气势。更多新兴药物及疗法投入到该BC患者群体的研究中来，有望进一步带来生存裨益。
