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1、抑郁障碍的药物治疗 周三华 亳州市人民医院精神卫生中心,起效,恶化,复燃,痊愈,复发,维持期1年,巩固期(4-9月),急性期 (6-12周),治疗相,临床治愈(完全缓解),严,重,抑郁症疗程,*Kupfer DJ.Long-term treatment of depression.J Clin Psych 1991;52(suppl)28-34,抑郁症的复发率高达80%，而临床痊愈率只有35,治疗目标,提高抑郁障碍的临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义的治愈预防复发,中国抑郁障碍防治指南起草小组,2007年版抑郁障碍防治指南,抑郁/焦虑的治疗目标,HA
2、M-D17=17-item Hamilton Rating Scale for Depression.Frank E, et al. Arch Gen Psychiatry. 1991;48:851-855.Rush AJ, Trivedi MH. Psychiatric Ann. 1995;25:704-709.,注：remission译为“临床治愈”，“临床痊愈”或“完全缓解”,首次入院抑郁症患者十个最常见的始发症状,症状 抑郁症患者(n=230) % 排名情绪低落 34.9 1睡眠和/或食欲异常 21.9 2思维注意力集中障碍 16.5 3焦虑 15.4 4忧虑 14.1 5缺乏自信心
3、14.0 6社会退缩 13.3 7头痛,其它疼痛 13.2 8过度敏感 9.3 9能量缺乏,性欲缺乏 8.5 10,如何提高临床治愈率?,鼓励病人早期就医准确评估病人临床综合征特点选择安全有效的药物或合理联用增加依从性坚持足量、足疗程治疗,选择一线用药时的考虑因素,最佳疗效/临床痊愈安全良好的耐受性用药简便剂量调整方便 费用低(直接费用和间接费用),抗抑郁药的不同优势：所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据,所有抗抑郁药都一样吗？,“总体而言，FDA批准的所有抗抑郁药具有相近的疗效，临床试验有效率在50%-75%之间，”，但是用临床治愈来比较时，却发现了显著差异,American Psych
4、iatric Association. Am J Psychiatry. 2000;157(4 suppl):1-45.,当前临床使用的抗抑郁剂,阿米替林丙米嗪氯丙咪嗪曲米帕明曲米帕明阿莫沙去甲替林地昔帕明,TCA,苯乙肼反苯环丙胺,MAOI,西酞普兰氟西汀氟伏沙明舍曲林帕罗西汀,SSRI,SARI,奈法唑酮曲唑酮,吗氯贝胺,RIMA,SNRI,度洛西汀文拉法辛-XR,“NDRI”,安非它酮-SR,NaSSA,米氮平米安舍林,ASRI,艾司西酞普兰,抗抑郁药物的发展,60s 80s,TCA,SSRI,80s 90s,当前,SRI + 5-HTT异构位点 (Allosteric),作用于多系统,
5、主要作用于5-HT系统,SRI + NRI,艾司西酞普兰(ASRI),文拉法辛，度洛西汀米那普伦,双作用,5-HT双作用,增加中枢5-HT水平是心境改善的基本条件,Sanchez 2006,突触前神经元,基本位点,异构位点,突触后神经元,轴突终端,5-羟色胺,SSRI/SNRI的作用机制,SSRIsSNRIs 与5-HTT (SERT)结合, 抑制突触前膜5-HT的再摄取 ，增加突触后5-HT的传递(1)药物与5-HTT的结合与解离是一个动态过程，对5-HT再摄取抑制存在间歇性阻断 (3)通常这些药物与5-HTT的结合在一个明确的位点基本位点有高亲合力的结合 (2)这种结合抑制了5-HT的再摄
6、取，增加了突触间隙的5-HT浓度 (1)艾司西酞普兰的结合方式更为复杂 (2,3)Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University press 2000Sanchez 174:163176,基本位点,异构位点,SSRI类抗抑郁药,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),TCA=三环类抗抑郁剂.RCTs=随机对照试验.*其他药物=米氮平和曲唑酮.效应大小=末次量表得分的差 标准差. Smith D, e
7、t al. Br J Psychiatry. 2002;180:396-404.,总计,29,文拉法辛 vs. 其他药物*,3,文拉法辛 vs. SSRIs,19,文拉法辛 vs. TCAs,7,偏向文拉法辛,偏向对照药,相对疗效 (和 95% CIs)垂直线显示效应大小;横线条是95%可信区间。效应大小在0点左侧表明文拉法辛的疗效更好.,对照药,试验数,-0.5,0.0,0.5,对随机对照试验的荟萃分析 文拉法辛vs其他抗抑郁剂,关于不同抗抑郁药治疗急性中、重度抑郁患者的有效性和可接受性的荟萃分析2009年发表于顶级医学杂志Lancet,Cipriani A, et al. Lancet.
8、2009 Jan 28.,研究目的评估12种不同抗抑郁药的有效性和可接受性，为临床选药提供有用的指导研究药物安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛研究描述研究入选1991-2007年的117项随机对照临床试验，25928例急性期的(6-12周)中、重度抑郁患者,研究概述,有效性HDRS或 MADRS评分相较于基线至少降低50%,或第8周CGI评分相较于基线有明显或非常明显改善的患者比例可接受性以治疗8周内以任何原因中止治疗的患者数(脱落)来进行评价,结果评估,各药物治疗抑郁症的可比较对应剂量范围,有效性累积可能性,有
9、效性的进一步排序分析,米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林是有效性最佳的药物氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀是有效性最差的药物,可接受性累积可能性,可接受性的进一步排序分析,艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰是可接受性最佳的药物度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀是可接受性最差的药物,对12种抗抑郁药物作进一步治疗疗效的排序分析发现艾司西酞普兰、米氮平、万拉法辛和舍曲林在有效性和可接受性上可达到最佳平衡，是中、重度抑郁症早期治疗的最佳选择瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀为有效性和可接受性相对较差的药物。,研究结果总结,抗抑郁药对5-HT和NE再摄取的选择性,0.001,0.
10、1,10,1000,K,i,S (K,i,摄取 NA/Ki摄取5-HT),去甲丙咪嗪,丙咪嗪,阿米替林,文拉法辛,氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,瑞波西汀,西酞普兰,双重作用再摄取抑制剂,米那普仑,针对NE药物,针对5-HT药物,氯丙咪嗪,度洛西汀,托莫西汀,文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：广泛性分析 (COMPARE),方法：34个随机双盲研究的荟萃分析：9个安慰剂对照文拉法辛（n=4191，平均剂量151 mg/d）SSRIs（n=3621)安慰剂（n=932）主要评估指标：8周时的痊愈率（ITT，HAMD177）,Nemeroff CB，等。Biol Psychiatry 2008;63:
11、424434,结果：ITT临床治愈率的总体差异为5.9%，偏向于文拉法辛（95%CI=0.038-0.081；p0.001）药物-安慰剂差异： -SSRIs为6%（0.02-0.09） -文拉法辛为13%（0.09-0.16）(平均剂量151mg/d)文拉法辛对氟西汀（平均剂量37 mg/d；20个研究）的差异最显著（6.6% 95% CI=0.030-0.095）文拉法辛对帕罗西汀（平均剂量25 mg/d；8个研究；5%)、舍曲林（平均剂量127 mg/d；3个研究；3%）和西酞普兰（平均剂量38 mg/d；2个研究；4%）有差异，但无显著性。,Nemeroff CB，等。Biol Psyc
12、hiatry 2008;63:424434,文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：广泛性分析 (COMPARE),文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：广泛性分析 (COMPARE),结论： 34个对照RCTs的荟萃分析提供了进一步的证据： 双重作用的文拉法辛在统计学上优于单一作用的SSRI类,Nemeroff CB，等。Biol Psychiatry 2008;63:424434,对8项双盲随机对照试验的荟萃分析:,文拉法辛/文拉法辛ER(n=851),SSRIs (n=748),安慰剂 (n=446),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,0,1,2,3,4,5,6,7
13、,8,临床痊愈率 (HAM-D17 7), %,RCTs=随机对照试验. *ITT study group; LOCF analysis. 氟西汀, 帕罗西汀, 氟伏沙明.,P0.05 药物 vs. 安慰剂.P0.05 文拉法辛/文拉法辛 vs. SSRI. Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,治疗周,*Fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine.P0.05 drug vs placebo. P0.05 venlafaxine vs SSRI.Thase ME, et al. Br J Psychi
14、atry. 2001;178:234-241.,治疗周,临床治愈: HAM-D17 7 (%),安慰剂 (n=446)SSRIs* (n=748)文拉法辛(n=851),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,1,2,3,4,6,8,2周时就显示出文拉法辛比SSRIs的*治愈率高,涉及2,045名患者的荟萃分析结果显示：文拉法辛与SSRIs相比，疗效有显著差异*,剂量范围：文拉法辛速释剂 75 to 375 mg/天,文拉法辛缓释剂 75 to 225 mg/天, 氟西汀20 to 80 mg/天,帕罗西汀20 to 40 mg/天,氟伏沙明100 to 200 m
15、g/天。末次推进法统计分析.临床治愈定义为HAM-D17 评分 7.,荟萃分析：文拉法辛临床治愈率更高,*fluoxetine, paroxetine, fluvoxaminen = intent-to-treatP0.001 SSRIs vs placeboP0.001 Venlafaxine/ Venlafaxine XR vs SSRIsP0.001 Venlafaxine / Venlafaxine XR vs placebo,Thase ME, et al. Br J Psychiatry. 2001;178:234-241.,艾司西酞普兰能早期快速改善抑郁症的核心症状,Alan W
16、ade，Henning Friis AndersenCurrent Medical Research and Opinion 2006;22(11):2101-2110,抑郁障碍症状学的核心症状问题,早年就有很多有关核心症状的讨论比较公认的核心症状是抑郁心境最近，将自我评价过低，动力缺乏作为核心症状诊断标准中的核心症状：DSM- ：抑郁情绪，快感缺乏（至少有一个）；ICD-10：抑郁情绪，快感缺乏，易疲乏（至少有两个）；CCMD-3：抑郁情绪（必备）。,目前公认抑郁障碍的核心症状,抑郁情绪兴趣缺乏快感缺乏易疲乏,抑郁障碍核心症状的意义,核心症状是抑郁最主要症状；核心症状的改善对疾病恢复很重要；
17、在评价疗效上，某个抑郁症状的明显改善可能使统计学出现意义，但是并不代表抑郁核心症状的改善。,Alan Wade etal ,The onset of effect for escitalopram and its relevance for the clinical management of depression. Current Medical Research and Opinion; Nov 2006; 22, 11;,异构位点的研究发现,1991 首先由Plenge et al 提出讨论随着艾司西酞普兰的开发，其重要作用被重新认识作用于异构位点能够影响在基本位点的药理作用艾司西酞普兰
18、能够同时结合于异构位点，从而加强在基本位点对5-HT再摄取的阻断作用,艾司西酞普兰5-HT双作用机制,除了5-HTT的基本位点结合外，艾司西酞普兰同时与异构位点有较高亲和力结合，从而增强了艾司西酞普兰在基本位点的结合，使得5-HT再摄取抑制更强(1)这种5-HT双作用机制，使艾司西酞普兰比其他SSRIs能更有效地抑制5-HT的再摄取 (1)1) Sanchez 174:163176,基本位点,异构位点,艾司西酞普兰的5-HT双作用机制= 增强的5-HT再摄取抑制作用,Sanchez 2006,基本位点,异构位点,这种5-HT双作用造成脑内5-HT活性更强，也是艾司西酞普兰的对抑郁和焦虑障碍的临
19、床效果更好的药理学解释,艾司西酞普兰双作用机制的总结,与基本位点结合可以阻断突触前膜5-HT的再摄取 与异构位点结合可以加强5-HT的再摄取抑制 艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点 自我增强的5-HT双作用机制独特的双作用机制可解释艾司西酞普兰优异的临床疗效,艾司西酞普兰第1周MADRS-6项减分优于安慰剂,(N=707),(N=626),Wade and Andersen. Curr Med Res Opin 2006; 22(11): 2101-2110,抑郁诉述,艾司西酞普兰1周即显著改善抑郁核心症状(MADRS),小结,抑郁症状复杂多样，核心症状的鉴别和快速改善是治疗的关键；艾司西
20、酞普兰一周显著改善抑郁核心症状；艾司西酞普兰是以核心症状为主要表现的抑郁患者的理想选择。,难治性抑郁的治疗,难治性抑郁症 (TRD),全部病人中有 15-50% 采用抗抑郁治疗无效临床精神科医生估计有2080的抑郁症病人对治疗无反应或只有部分反应全球共有 2-3 百万 TRD 病人，每年治疗费用为 3亿5千万TRD的生物学机制不明目前主要采用各种合并用药治疗，但疗效不理想,难治性抑郁症的概念,符合抑郁发作的诊断标准并且用现有的2种或2种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足够剂量（治疗量上限，必要时测血药浓度）、足够疗程治疗（6周以上），无效或收效甚微者,表1难治性抑郁症的诊断标准分级,抑郁症药物治
21、疗流程,抑郁症（CCMD-3）,组内换药,组间换药,增效剂,二线用药,联合用药,ECT,巩固治疗,组内或组间换药,巩固治疗,加量,巩固治疗,维持治疗时间不定,单一药物治疗（一线药），SSRI,SNRI,NaSSA, TCA,减量或换药,严重或自杀强烈者可首选,完全缓解,有维持治疗特征,有效,有效,有效,有效,有效,有效,无效,无效,无效,无效,无效,无效,重新审查诊断，躯体病，物质依赖，心理应激和服药依从性,TCA：约 20-30%有效SSRI：约 30-50%有效,无或部分反应,不良反应,难治性抑郁症的药物治疗策略,优化原则 转换策略 联合策略两种抗抑郁药 强化策略加用增效剂,2022/11
22、/29File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,48,优化原则,增加剂量，有耐受性限制 增加疗程 保证有效血浆水平,2022/11/29File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,49,转换策略,同类药物转换（SSRI类内药物转换） 不同类药物转换（SSRI类换用新抗抑郁药物;SSRI类转换成TCA或MAOI）,2022/11/29File name/location,Compa
23、ny ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,50,联合策略,两种抗抑郁药物同时使用 SSRI+新抗抑郁药物 SSRI+TCA SSRI+MAOI SNRI+NaSSA不同类抗抑郁药物的使用可利用不同的作用机制,2022/11/29File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,51,联合用药,一般不推荐2种以上抗抑郁药联用对难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类型抗抑郁药无效或部分有效时才考虑联合用药，以增强疗效，弥补单药治疗的不
24、足和减少不良反应对绝经期前后的妇女所伴发的抑郁障碍不提倡抗抑郁药联用雌激素治疗,强化策略,抗抑郁药物加用一种非抗抑郁药物 迅速起效 扩大神经递质的覆盖面，补充/协同机制起始剂量就部分有效,2022/11/29File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,53,合理的强化策略,锂盐甲状腺素丁螺环酮新型抗精神病药,2022/11/29File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,54,难治
25、性抑郁症（TRD）的神经化学基础,TRD研究的新发现 DA是抑郁症的一个重要因素 5-HT、NE和DA相互作用的失衡，包括这些单胺类的亚正常水平，都可导致TRD,2022/11/29File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,55,前额叶 - 抑郁症的关键脑区,该脑区可将感觉信息与行为和认知功能联接起来富含 5-HT, NE & DA 神经投射前额叶的多巴胺可增强传入的感觉信号，进而增强认知功能。脑成象研究发现，抑郁症前额叶脑区活动下降Baxter LR, Schwartz JM, Ph
26、elps ME, Mazziotta JC, Guze Bh, Selin CE, Gerner RH, Sumida RM (1989) Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiatry 46:243-250.Rubin E, Sackeim HA, Prohovnik I, Moeller JR, Schnur DB, Mukherjee S (1995) Regional cerebral blood flow in mood
27、 disorders: IV. Comparison of mania and depression. Psychiatry Res 61:1-10.,奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制,拮抗5-HT2C 可提高前额叶皮层 DA & NE 水平 奥氮平 & 氟西汀均是 5-HT2C 受体拮抗剂协同作用可能来自合并用药对 5-HT2C 受体的完全拮抗Millan & Gobert, Neuropharmacology 37:953-955, 1998),奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制,导致前额叶 NE & DA 持续升高 - 5-HT 水平无改变- 机制不明，非 D2 或 5-H
28、T2A 介导- 在伏隔核无协同作用，具有部位选择性非药代动力学作用- 合并用药时药物浓度较单独用药人类或大鼠时无显著变化在所研究的各种合并用药方式中，OFC作用最突出显著而持久的单胺水平升高可能导致显著的抗抑郁作用提示对前额叶皮层具有活化作用，因而会增强感觉加工过程,奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制,导致前额叶 NE & DA 持续升高 - 5-HT 水平无改变- 机制不明，非 D2 或 5-HT2A 介导- 在伏隔核无协同作用，具有部位选择性非药代动力学作用- 合并用药时药物浓度较单独用药人类或大鼠时无显著变化在所研究的各种合并用药方式中，OFC作用最突出显著而持久的单胺水平升高可能
29、导致显著的抗抑郁作用提示对前额叶皮层具有活化作用，因而会增强感觉加工过程,奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制,研究设计,研究第 I 期,筛选和氟西汀加量,研究第 II 期,双盲治疗,奥氮平 + 安慰剂,研究第 III 期,开放治疗,氟西汀 +安慰剂,Visit 1,Visit 4,奥氮平 + 氟西汀,Visit 12,Final Visit,6 周治疗,8 周治疗,奥氮平 + 氟西汀,全部病人 用氟西汀,8 周治疗,Fluoxetine 20-60 mg/day + placebo (N=10)Olanzapine 5-20 mg/day + placebo (N=8)Olanzapin
30、e 5-20 mg/day + Fluoxetine 20-60 mg/day (N=10),MADRS 总分: 急性治疗有效百分比 (终点改善 50%),Olanzapine plus fluoxetine was associated with a statistically significantly greater proportion of patients showing a 50% improvement on the MADRS than olanzapine monotherapy.,No responders,Flx Olz Olz + Flx,0%,20%,40%,60%,病人百分比,+,+p.05 vs Olz,难治性抑郁症（TRD）可定义为对两种或多种属于不同药理学类别的抗抑郁药恰当治疗无效者奥氮平与氟西汀合用可独特地增强大鼠前额叶全部三种重要的单胺类神经递质含量采用奥氮平与氟西汀合用在临床上对TRD可获得满意的疗效这种治疗方法给TRD的治疗带来了一种有关而方便的治疗选择,Zhang W et al. 2000; Shelton RC et al. 2001.,谢 谢 大 家,
