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1、抗血管生成治疗与乳腺癌探索,艾坦学术 王丽丽2016.7.25,1,.,目录,2,.,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续血管生成,肿瘤血管生成,保证肿瘤细胞的增殖,与肿瘤的预后和转移有潜在的联系,随着肿瘤血管的生成，病变从原位癌进展为浸润性癌,肿瘤血管生成是肿瘤进展的基本过程,1、Sullivan LA, et al. The VEGF family in cancer and antibody-based strategies for their inhib
2、ition. Mabs 2010(2): 165-1752、Michael J. Cross, et al. VEGF-receptor signal transduction. TRENDS in Biochemical Sciences. Vol.28, No.9, September 2003: 488-494,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225,肿瘤前期,血管形成开关开启,肿瘤血管化,肿瘤细胞侵犯血管,远端器官种植,继发血管形成,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,恶性肿瘤,肿瘤生长,明显转移灶,静息微转移,血管侵犯,无血管期
3、,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,目录,7,.,抗血管生成在乳腺癌的探索,2007年 晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗,化疗+贝伐单抗：显著延长PFS,未显著延长OS,Kathy Miller,N Engl J Med 2007;357
4、:2666-2676,2012年RIBBON-2研究：贝伐单抗联合二线化疗治疗HER2阴性的疗效,2012年RIBBON-2研究的亚组分析：159例(23%)TNBC患者，中位生存延长,2013-2014年晚期乳腺癌：化疗+贝伐单抗,目录,14,.,阿帕替尼高选择性作用于胞内VEGFR-2,胞内与胞外抑制VEGF-VEGFR通路作用是否相同？,前期研究：1VEGF处理HCC细胞可导致活化的 VEGFR1/R2受体核移位，并在转录水平上调VEGF和VEGFR1/R2表达 (自分泌正反馈环路),是否存在自分泌VEGF-VEGFR细胞内环路？,肿瘤细胞中发现VEGF及其受体的共表达,VEGF 信号维
5、持血管生成,VEGFR1/2,肿瘤细胞,内皮细胞,肿瘤细胞,自分泌,自分泌,VEGF,胞内自分泌,阿帕替尼机制研究（胆管癌细胞）胞外/胞内VEGF-VEGFR抑制对肿瘤细胞的作用,Peng S, Zhang Y, Peng H, Ke Z, Xu L, Su T, Tsung A, Tohme S, Huang H, Zhang Q,Lencioni R, Zeng Z, Peng B, Chen M, Kuang M. Intracellular autocrine VEGF signaling promotes EBDC cell proliferation, which can be i
6、nhibited by Apatinib. Cancer Lett. 2016 Jan 19. pii: S0304-3835(16)00027-6.,目录,19,.,阿帕替尼单药治疗晚期三阴乳腺癌,开放性单臂期临床研究（IIa 单中心， IIb 多中心）,治疗直至PD或不可耐受的毒性,转移性三阴乳腺癌患者（N=84）,Apatinib 750mg 每日1次， 28天/周期（n=25）,主要入组标准：至少经历过三种化疗方案失败（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期3个月至少1处可检测病灶（RECIST1.0）ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压 140/90 mmHg（可用药）未接受过TKI
7、和贝伐单抗治疗,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,主要终点：PFS次要终点： DCR、ORR、 OS、 安全性,目的：考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量,IIa,IIb,Apatinib 500mg 每日1次， 28天/周期（n=59）,20,.,患者基线特征,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,21,.,阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,2
8、2,.,阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析,IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应，超过1/3患者达到3级高血压，24%的患者为3级手足皮肤反应。,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,23,.,PR患者其血浆药浓度（阿帕替尼+M1）更高,取样时间为第3用药周期第1次用药前，血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者,Xichun Hu et al. Int. J. Cancer: 135 , 19611969,24,.,VEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标,Xichun Hu et al. BMC Cancer 201
9、4, 14:820,25,.,阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良 反应均为血液毒性,26,.,研究结论,阿帕替尼治疗难治性TNBC，使患者PFS与OS分别达到 (IIa: 4.6m和8.3m；IIb:3.3m和10.6m)PR患者血浆总药浓度显著高于SD、PD患者癌组织pVEGFR2表达水平可作为阿帕替尼治疗TNBC疗效预测指标本研究中不良反应多为1-2级，5例4级不良反应均为血液毒性对于TNBC 患者的单药阿帕替尼治疗，推荐初始剂
10、量为500mg,27,.,阿帕替尼单药治疗晚期非三阴性乳腺癌,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,28,.,入组患者的临床特征,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移,29,.,阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,30,.,阿帕替尼治疗的安全性分析,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,31,.,研究结论,Xichun Hu et al. BMC Cancer 2014, 14:820,阿帕替尼单药治疗转移性晚期非三阴乳腺癌，可使患者PFS与OS分别达到4.0m和10m 阿帕替尼治疗转移性非三阴乳腺癌，未观察到4级不良反反应，患者的耐受性好 后续试验可在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中开展,32,.,总结,肿瘤血管生成是肿瘤进展的重要进程，抗血管生成药物在MBC中先获得适应症，又因效价比被撤销阿帕替尼高选择性作用于VEGFR-2，在机制研究中显示出与贝伐不同的效果，值得进一步探索阿帕替尼在TNBC和晚期非三阴性乳腺癌的研究中显示出良好的疗效和安全性，值得在血管生成高度依赖的乳腺癌患者中探索,33,.,
