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1、抗生素作用机制及耐药机制,1,抗菌药物的发展简史,1877年 Pasteur 和Joubert1928年 Fleming 发现青霉素1939年 Florey和Chain制备青霉素1941年青霉素治疗成功抗生素化疗的新纪元1935年Domagk 第一个磺胺药进入临床试验，开始现代微生物的药物治疗时代,2,抗菌药物的作用机制,3,抗菌药物作用机制 作用部位 抗菌药物抑制细胞壁合成 内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环内酰胺类、 内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成 四环素类、
2、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、 林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑类抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒药影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,4,细菌的耐药性,5,概念,耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。,6,细菌对抗菌药物的耐药性种类,7,指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如 二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌 细胞
3、膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固有耐药性。 革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感。,（一）固有耐药性：,8,由于DNA的改变使其获得耐 药性 原因： 1、基因突变 如链霉素的靶位是30S亚基上的p12蛋白，当染色体上str基因突变后， p12蛋白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性 2、质粒介导的耐药性 几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接合、转导、转化的方式传 递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐 药菌的存活。 3、转座因子介导的耐药性 IS不带有性状基因，只编码转座酶 Tn带有耐药基因和转座基因，可转移细菌的耐药性,（二）获得耐药性：,9,1、细菌产生灭活酶或钝化
4、酶 内酰胺酶2、抗菌药物作用靶位改变3、改变细菌细胞壁的通透性4、主动外排作用5、形成细菌生物被膜,细菌对抗菌药物的耐药机制,10,1、-内酰胺酶（ - lactamase） 由细菌染色体或质粒编码，革兰阳性菌为胞外酶，革兰阴性菌则位于浆内，可破坏青霉素和头孢菌素类结构中的-内酰胺环，使其失去抗菌活性。目前发现的已有190多种，依其作用的特异性及敏感性分为四类，A、B型多见，C、D型少见（p131 表9-2）。,钝化酶（modified enzyme）的产生,11,内酰胺酶的分类,A类酶（Bush 2类的大多数）青霉素酶（2a）、经典广谱酶（2b） ESBLs(2be)、 2br 耐酶抑制剂广
5、谱酶(IRTs) 碳青霉烯酶（2f）B类酶（Bush 3类）金属酶C类酶（Bush 类）AmpC酶D类酶（Bush 2d） 邻氯西林酶、青霉素酶,12,2、氨基糖甙类钝化酶（aminoglycoside- modified enzymes） 可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。 一种抗生素可被多种钝化酶所作用，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。,钝化酶（modified enzyme）的产生,13,3、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyl transferase） 由质
6、粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。 以已酰辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物 如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。4、甲基化酶 金葡菌质粒可编码一种甲基化酶，使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。,钝化酶（modified enzyme）的产生,14,药物作用靶位的改变,如红霉素的靶位是核糖体上50S亚基的L4和L12蛋白，当染色体上的ery基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药等。,15,革兰阴性菌细胞壁外膜屏障作用是由一类 孔蛋白（porin）所决定的。大肠杆菌有两个主要的孔蛋白，OmpF和OmpC，孔径分别是1.16nm和1.08nm，每个菌细胞外膜约含105个孔蛋白通道。突变可使孔蛋白丢失或降低表达，均会影响药物从胞外向胞内的运输,细胞壁通透性的改变和主动外排机制,16,
