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1、移植与多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤的治疗,19601970198019902000,马法兰MP首次报道大剂量 Tt 1983VAD 1984ASCTCC 1996沙利度胺 1999双次 ASCT 单次 2003万珂 2004, Lenalidomide 2005,传统治疗,移植,新药移植,中山大學 附属第一医院,Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,Years,MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA,1,2,3,4,5,27 Randomized Trials; 6633 patient
2、s,传统化疗疗效,CC的CR率10，OS:33mons,中山大學 附属第一医院,MM干细胞移植方法,单次自体骨髓外周血造血干细胞移植双次自体骨髓外周血造血干细胞移植单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植异基因干细胞移植,中山大學 附属第一医院,比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果,2010年后无新的研究报告,中山大學 附属第一医院,Study Schema of BMT CTN 0102 trial,David G. Maloney 2011,Patients were classified as having standard risk disease if their se
3、rum -2 microglobulin was 40 mg/L,中山大學 附属第一医院,PFS and OS for standard risk patients,中山大學 附属第一医院,PFS and OS for high risk patients,中山大學 附属第一医院,异基因移植的发展概况,Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2),中山大學 附属第一医院,Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2),中山大學 附属第一医院,自体移植优于传统化疗,9个RCT共纳入2
4、411例NDMM患者的Meta 分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗,中山大學 附属第一医院,MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病,NHL,Hodgkindisease,MDS/MPD,AplasticAnemia,OtherCancer,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍
5、然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,自体骨髓 vs.外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异,Harousseau et al. Blood. 1995;3077-3085,Data form IFM, 1984-1991,中山大學 附属第一医院,自体骨髓 vs. 外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异,Data form UK, 1989-1995,N Raje, et al. BJH. 1997;1684-1689,中山大學 附属第一医院,在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗,中山大學 附属第一医院,骨髓移植 vs.外周
6、血移植-近期疗效,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,骨髓移植 vs.外周血移植长期疗效,骨髓：NR外周血：NRP=0.485,骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,NDMM, R/RMM eligible for ASCT,Induction: Bortezomib based regimens for2-4 cycles,HD-CTX+G-CSF mobilization,PBSCT,PBSC collection,BMT,Mel 200mg/m2,Hematologic
7、Recovery,Thal 200mg QN Maintenance,Stem Cell reinfusion,Mel 200mg/m2,Schema,中山大學 附属第一医院,小结1,传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植可能的机制探讨： - 大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？ - G-CSF动员骨髓瘤干细胞? - 免疫细胞对移植后MM进展的影响？ - 骨髓间质细胞对MM长生存的影响？,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs
8、. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,10,20,30,% CR,VAD,5%,自体移植ASCT,30-40%,VAD诱导治疗自体移植的CR率,中山大學 附属第一医院,含新药的移植前诱导方案,中山大學 附属第一医院,移植前疗效对移植后疗效的影响,RR=0.788，P10-4,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,移植后疗
9、效对生存的影响,CR：NRnCR：NRPR：61.6mMR：29.9mP=0.005,CR：NRnCR：42.3mPR：20.7mMR：8.6mP=0.012,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察,李娟中华内科杂志2012,51(4)期,中山大學 附属第一医院,不同治疗策略的PFS,中山大學 附属第一医院,不同治疗策略的总体生存,中山大學 附属第一医院,目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!,小结2,移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR移植后PR. nCR.CR不同缓解水平对病人
10、PFS.OS有影响新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,时间（年）,适合移植患者的治疗,诱导-/+ASCT,巩固,维持,PRVGPRCRsCRmR,中山大學 附属第一医院,VRD诱导
11、-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究,Courtesy of Muriel Roussel,Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation,中山大學 附属第一医院,VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究,缓解率的改善：巩固治疗: 患者缓解率改善 (P0.05),Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation,中山大學 附属第一医院,巩固治疗,2例行移植后巩固治疗1例在1疗程PAD巩固治
12、疗后由nCRCR1例在2疗程PAD巩固治疗后由PDCR,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,维持治疗对生存的影响,有维持治疗：NR无维持治疗：28.9mP10-7,有维持治疗：40.5m无维持治疗：20.7mP=0.01,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,小结3,自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS 巩固治疗的作用有待进一步临床研究,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后V
13、GPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,含新药方案诱导治疗疗效已明显提高ASCT的作用和时机？,中山大學 附属第一医院,在Imid-based 诱导治疗中早期vs晚期ASCT的作用比较,回顾性研究N=290诱导：TD or RD早期ASCT：诊断12月内(n=173) ；晚期ASCT：诊断时间大于12月(n=112) 结果：4年OS两组均为78%，但TTP在早期20月：晚期16月,Kumar et al, Cancer，
14、2011,中山大學 附属第一医院,含硼替佐米的诱导化疗序贯ASCT治疗多发性骨髓瘤的时机选择：早期移植 or 晚期移植,Chin J Cancer Res,2013,25(2):166-174中山大学附属第一医院血液科,中山大學 附属第一医院,结果疗效,# Newly diagnosed VS. relapsed/refractory, P0.05,中山大學 附属第一医院,结果干细胞采集,# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/
15、R without exposure to alkylating agent,中山大學 附属第一医院,结果造血重建,# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent* P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,中山大學 附属第一医院,结果：OS,P=0.522,中山大學 附属第一医院,结果：PFS,46,P=0.005,中山大學 附属第一医院,结果：PFS的影响因素,47,接受移植的时机、不同M蛋白类型、
16、ISS分期均是影响PFS的独立因素,中山大學 附属第一医院,我们的结论,接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS无差别接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素,中山大學 附属第一医院,目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOT YET,IFM2009Study：ISS. FISH.GEP.CGH危险度分析方法msMART-off-study:,中山大學 附属第一医院,IFM/DFCI 2009 StudyNewly Diagnosed MM Pts (SCT candidates),Randomize,RVD 3,CY (3g/m2)M
17、OBILIZATIONGoal: 5104 cells/kg,Melphalan 200mg/m2+ASCT,RVD2,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,PET-CT/MRI/MRD evaluation,Stratification ISS, FISHSystematic GEP,CGHRisk-adapted strategy,RVD 3,CY (3g/m2)MOBILIZATIONGoal: 5104 cells/kg,RVD 5,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,SCT at relapse MEL 200mg/m
18、2 if 65 yrs，65 yrs 140mg/m2,中山大學 附属第一医院,mSMART-Off-StudyTransplant Eligible,Dispenzieri et al. Mayo Clin proc 2007;82-323-341;Kumar er al. Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised and updated:Jun 2011,中山大學 附属第一医院,小结4,晚期移植：增加复发和耐药的机会肾功能衰竭PS相关死亡率早期：晚期移植符合条件90%：75%,早期移植：自体移植相关死亡率小于2%费用早期比晚期少OS:早期移植与
19、晚期相当PFS:早期移植优于晚期预后差早期优于晚期,早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,肾功能不全与预后的关系,西班牙423例MM患者，94例(22.3%)伴有RI,Blad J, Arch I
20、ntern Med.1998 Sep 28;158(17):1889-93.,Survival curves of 94 patients with renal failure vs 329 patients with normal renal fuction (median, 8.6 vs 34.5 months, P0.01),中山大學 附属第一医院,肾功能与疗效,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,肾功能与生存,A：NRB：NRP=0.969,A：30.6mB：36.1mP=0.892,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第
21、一医院,小结5,新药+移植年代： 肾功能不全不再是独立的预后不良,中山大學 附属第一医院,总结-1,新药+自体造血干细胞移植是适合移植MM患者的首选治疗。首次移植后不能获得VGPR或以上疗效的患者可以从二次移植中获益。异基因造血干细胞仅推荐年轻的病人（50岁以下）有HLA相符同胞供者（在长期的生存中可能获益）或自体移植后复发的患者，或某些高危患者,中山大學 附属第一医院,总结-2,新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR，可延长PFS.OS不同缓解水平对病人PFS.OS有影响自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选在新药+移植年代肾功能不全不再是独立的预后不良,中山大學 附属第一医院,谢谢！,
