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1、精准肝切除时代的围手术期肝功能保护,中国HCC发病率高，而适合手术的患者仅占20%,肝细胞癌我国发病率高达28.71/10万，居全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病第4位1大部分患者在确诊时已达中晚期，仅约20%的患者适合手术2,1. 郝捷, 陈万青. 中国肿瘤登记年报(2012). 军事医学科学出版社. 北京, 2012:27- 60.2. 卫生部医政司.原发性肝癌诊疗规范(2011). 2011:1-64.,全国肿瘤登记地区前十位恶性肿瘤发病率,国内研究血管侵犯肝切除比例,多中心(32)、大样本(2201)回顾性研究血管侵犯占肝切除的比例 30.41%,中国肝癌特征和治疗现状调查,敢问路在何方？,
2、围手术期肝功能保护的挑战,精准肝切除时代，围手术期肝功能保护是减少并发症和死亡率的关键。,精准肝切除时代肝功能评估,肝功能及常规生化指标肝功能ALT、AST、ALB、PT、AKP等肝功能综合评分系统：ChildPush评分系统、MELD评分系统等肝细胞代谢排泌功能的测定：ICG试验、MEGX(利多卡因代谢试验)，半乳糖清除率等肝脏体积：肝脏物理体积和功能性肝体积计算区域性肝功能评估术前、术中的影像学检查,精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略,手术策略的优化手术入路的设计断肝次序的选择流入、流出道的设计重建肝门阻断时间、次数的重新认识中心静脉压的调整和监测最大限度保留功能性正常肝脏组织新型手术
3、器械的应用,精准理念的体现,精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略,辅助性保肝药物的种类维生素、辅酶类必需磷酯类解毒保肝药物抗炎保肝药物利胆保肝药物生长因子降酶药物中草药,精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略,辅助性保肝药物的合理应用保肝药物的种类药物选择、使用途径药物配伍、药代动力学等药物治疗窗的选择基础性肝脏疾病的治疗与手术并发症治疗的关系,磷脂酰胆碱,谷胱甘肽,甘草酸制剂,解毒、抗氧自由基,抗纤维化,提高Na+-K+-ATP酶活性,抗炎症介质、细胞因子,腺苷蛋氨酸,增加膜的流动性,促进肝细胞再生,不同保肝药物的保肝机制,肝癌肝切除围手术期肝功能保护的疑问,肝再生过程对残余肝癌细胞的作用
4、？切除过程中缺血再灌注对残余肝癌细胞的作用？保肝药物是否会促进残余肝癌细胞的增殖,保肝药物,应用模式,肝癌,围手术期,手术,研究目标,保肝药物对肝癌的作用对增殖、转移、侵袭能力的影响保肝药物对肝癌围手术期的肝功能保护作用缺血再灌注和肝再生保肝药物在围手术期肝功能保护的最佳治疗窗口预防性用药的价值,围手术期保肝药物预防性应用（瑞金经验）,安全性,有效性,Cell Proliferation in Acute I/H Model,LC3 lipidation in Acute I/H Model,缺血再灌注对肝癌细胞的作用,缺血再灌注可以导致肝癌细胞的代偿性增殖,基因组分子标志物主要研究方法： D
5、NA arrays, PCR, DNA sequencing, FISH, hybridization；蛋白组分子标志物主要研究方法：2DE, MS, Protein-chip, Western blot, ImmunohistochemistrySELDI-TOF-MS和SELDI ProteinChipImmuno-mass spectrometers3D高密度蛋白分离方法、生物信息学,肝癌分子标志物谱的筛选,GADD45结构图：,43bp,114bp,221bp,101bp,ATG,TAA,77bp,50bp,35bp,Promotor,cDNA 482bp,肝癌分子标志物的建立,GAD
6、D45的功能,NER,GGR,TCR,Cell cycle arrest,Apoptosis,Gene expression,DNA Damage,p53,Nucleotide excision repair,Global genomic repair,Transcription-coupled repair,GADD45,HBV,HCV,Chronic Liver Injury,Alcohol,Regeneration,Liver Cirrhosis,Genetic Alterations,HCC,DNA Damage,p53,p21,GADD45,cdk,Apoptosis,Cell Cy
7、cle Arrest,GADD45,GADD45在肝癌中特异性表达缺失，并且与恶性程度密切相关,GADD45,GADD45与肝癌（瑞金经验）,磷脂酰胆碱,谷胱甘肽,甘草酸制剂,解毒、抗氧自由基,抗纤维化,提高Na+-K+-ATP酶活性,抗炎症介质、细胞因子,S腺苷蛋氨酸,增加膜的流动性,促进肝细胞再生,保肝药物的选择,Cell Proliferation after SAMe/Ischemia Hypoxia,Cell Proliferation after SAMe Treatment,S腺苷蛋氨酸对正常肝细胞和肝癌细胞的作用,S腺苷蛋氨酸促进正常肝细胞增殖、抑制肝癌细胞,S腺苷蛋氨酸降低缺
8、血再灌注对肝癌细胞异常增殖的激发,SAMe could induce GADD45 via NF-B,Am J Pathol. 2004,165:1689-1699Am J Pathol. 2007, 171: 287-296Chemotherapy, 2012;58(2):165-74.,S腺苷蛋氨酸对肝癌细胞抑制作用的机制,GFP,DAPI,Merge,0 h,1 h,2 h,4 h,6 h,EBSS 4h,a,b,c,d,e,f,a,E,S腺苷蛋氨酸对肝癌细胞自吞噬的诱导作用,SAMe,(h),HepG2,PLC/PRF/5,Actin,Beclin-1,JNK1/2L,JNK1/2S,
9、p-JNK1/2L,Bcl-2,p-S70-Bcl-2,S腺苷蛋氨酸对不同类型肝癌细胞的作用,A,C,S腺苷蛋氨酸对肝癌细胞的调控网络,A,B,C,D,S腺苷蛋氨酸对肝癌动物模型的肿瘤抑制作用,S腺苷蛋氨酸对肝癌的抑制作用,GADD45在肝癌中的特异性缺失；缺失程度与肝癌的恶性程度成正比； S腺苷蛋氨酸能够诱导GADD45 表达；S腺苷蛋氨酸能够抑制肝癌细胞的增殖S腺苷蛋氨酸的应用可能提高肿瘤靶向药物的作用； S腺苷蛋氨酸可作为慢性肝脏疾病和肝癌的辅助治疗；,S腺苷蛋氨酸在肝癌中应用的安全性,SAMe,预防性应用,肝癌,围手术期,手术,S腺苷蛋氨酸预防性应用（瑞金经验）,S腺苷蛋氨酸预防性应用
10、对肝癌围手术期肝功能的保护作用及其可能机制（瑞金经验）,临床研究,SAMe提高对肝癌手术耐受性,SAMe对肝癌抑制的辅助作用,SAMe对肝癌靶向耐药的拮抗作用,SAMe对缺血促肝癌生长作用的拮抗作用,最终目的SAMe临床应用新指征,S腺苷蛋氨酸预防性应用对肝癌围手术期肝功能的保护作用,S腺苷蛋氨酸预防性应用研究设计（瑞金经验）,S腺苷蛋氨酸预防组(S),术前3天 SAMe 1.5g 术后1-7天 SAMe 1.5g 甘草酸二铵30ml,常规治疗组(R),术后1-7天 甘草酸二铵30 ml 还原性谷胱甘肽1.8 g 多烯磷脂酰胆碱670.5mg,肝肾功能、血氨,细胞和体液免疫功能,药物不良反应和
11、费用,SAMe预防性用药的保护作用,研究设计,n=18,Demographics Features,Mean AgeGender (M/F)Mean BWCirrhosisMean Diameter (cm),52.915/363.5166.2,Demographic Features,n=20,S,R,50.615/568.8185.9,p 0.05,Child-Pugh Classification,MELD Score,Demographic Features,n=18,Treatment,右半肝切除左外叶切除特殊肝段切除联合肝段切除左半肝切除,221310,n=20,S,R,22130
12、3,平均出血(ml)肝门阻断阻断时间(min),780.29 220818,855.15 139915,Surgical Intervention,p 0.05,n=18,精神状态恢复时间 (h)体温恢复时间 (d)平均住院天数 (d),n=20,S,R,研究结果,50.84 10.424.50 2.0513.8,77.23 21.254.88 3.3214.4,p 0.05,p 0.05,n=18,术后第1天ALT(U/L)AST(U/L)TBil(umol/L)ALB(g/L)血氨(umol/L),n=20,S,R,研究结果,530.31 250.17 483.35 249.1989.44
13、 33.39 25.28 7.28 58.13 13.27,500.91 298.34 421,08 270.1993.14 39.44 23.29 6.10 50.15 15.21,p 0.05,n=18,术后第7天ALT(U/L)TBil(umol/L)血氨(umol/L)淋巴细胞比率IgG(g/L),n=20,S,R,研究结果,66.03 20.28 38.05 15.3960.39 13.4935.85 10.40 14.03 3.77,85.79 38.49 60.58 20.4940.42 13.5922.99 10.64 10.54 5.16,p 0.05,COX多因素分析提示：术后一周ALT 是与生存相关的独立预后因素,n=18,不良反应皮肤瘙痒皮疹输液疼痛恶心感腹泻药物花费,n=20,S,R,000012415.42,3 22 121245.72,研究结果,S腺苷蛋氨酸围手术期使用，能有效改善肝功能，减轻缺血再灌注损伤，促进肝再生S腺苷蛋氨酸退黄、降酶疗效优于传统治疗S腺苷蛋氨酸对肝癌具有辅助抑制作用S腺苷蛋氨酸的预防性应用对围手术期免疫功能恢复有较好的作用,结论,循证学证据证实：,研究局限性,Weihua Qiu,Thank You !,
