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1、糖尿病治疗药物的研发进展,主要内容,糖尿病治疗的常规药物新型药物 胰岛素类似物 GLP-1 类似物 DPP-4 抑制剂国内药企的研发情况,糖尿病现状,据2010年3月25日新英格兰医学报道：,中国20岁以上人群：男性10.6% 女性 8.8%,总体9.7%,中国糖尿病患者9200万！ 大部分为2型糖尿病患者,糖尿病前期：IFG IGT 糖调节受损 15.5%,潜在患者1.48亿！,中日友好医院 内分泌科代谢病中心 杨文英,2013年美国医学协会杂志刊登调查：,2010年针对9.87万名中国成年人进行的一项全国范围的糖尿病调查显示， 中国糖尿病患者发病率为11.6% 中国糖尿病患者高达1.14亿
2、！,糖尿病现状,常规治疗糖尿病的药物,新型治疗糖尿病的药物,胰岛素类似物超短效，超长效,人胰岛素的分子结构,A、B链组成，共含51个氨基酸,可溶性人胰岛素的自我聚合,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,单体 - 双体 - 六聚体,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,1.门冬胰岛素,门冬胰岛素的分子结构,
3、Asp,将28位脯氨酸替换为门冬氨酸，得到门冬胰岛素,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 = 80-120 min,人胰岛素,门冬胰岛素,毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,门冬胰岛素的作用时间,更佳的餐后血糖控制，起效快，持续时间短安全性高，适用人群广，妊娠糖尿病及2岁以上儿童均可可适用于胰岛素泵,门冬胰岛素的特点,2.甘精胰岛素,甘精胰岛素分子结构,A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸等电点由5.4升高至7.0左右,甘氨酸,取代,精氨酸,精氨酸,增加两个,甘精胰
4、岛素缓慢,酸性注射液（pH 4.0）澄清溶液皮下组织（pH 7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放 六聚体离解成为双体双体离解为单体单体进入血液 作用时间大大延长,甘精胰岛素的作用时间,每小时均值,皮下注射后的时间（小时）,=观察期终点,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus,30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,甘精胰岛素(n=20),NPH胰岛素(n=20),平稳、无峰值，作用维持24小时,4-6hr 峰值,2-3hr达到稳定,1416hr,24hr,作用24小时、平稳无峰重复性好能模拟生理性基础胰岛素分泌有
5、效控制空腹血糖,更少的低血糖,甘精胰岛素的特点,3.地特胰岛素,地特胰岛素分子结构,去除人胰岛素B30位的苏氨酸在B29赖氨酸上连接14碳烷酸,14碳烷酸,毛细血管内,皮下组织,血浆白蛋白结合,地特胰岛素 的作用机制,毛细血管内膜,中性澄清液PH=7.4,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,体重,方便性,安全性,疗效,胰岛素作用变异性低，更少的低血糖事件，应用人群最广的基础胰岛素,有效降低空腹血糖降低HbA1c,更少的体重增加,地特胰岛素,2型糖尿病患者一天一次注射,地特胰岛素的特点,4.德谷胰岛素,德谷胰岛素分子结构,去除人胰岛素B30位的苏氨酸在B链末端通过一个L-谷氨酸连接子，连接
6、上一个16碳脂肪二酸,16碳脂肪二酸,德谷胰岛素的作用机制,控制血糖作用平坦，稳定作用时间长达42小时一天注射一次，注射时间灵活个体内变异性比甘精胰岛素降低4倍,德谷胰岛素的特点,GLP-1 类似物肠促胰素效应,GLP-1与肠促胰素效应,早在上世纪60年代，麦金太尔（(McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”受损,主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进
7、胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。,GLP-1对不同靶组织有着多重积极作用,1.利拉鲁肽,利拉鲁肽结构图,血液中的单体或与白蛋白结合避免了被肾脏快速清除 肽链 脂肪酸,药物制剂和皮下组织中的七聚体,Steensgaard et al. Diabetes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P),其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构,利拉鲁肽的作用机理,控制血糖作用迅速、高效、持久改善细胞功能降低体重降低收缩压，改善心血管危险因素,利拉鲁肽的特点,2.杜拉鲁肽,杜拉鲁肽结构图,杜拉鲁肽结构
8、图,一周注射一次平均生物半衰期长达90小时，作用平稳持久降低血糖效果与利拉鲁肽相当,杜拉鲁肽的特点,新型的口服降糖药DPP-4抑制剂,选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006,食物摄入,胃,胃肠道,肠,细胞：,胰腺,净效应： 降低血糖,细胞:,DPP4抑制剂,肠促胰素,DPP-4抑制剂的作用机理,目前临床开发的DPP4剂型,西格列汀片西格列汀+二甲双胍片西格列汀+二甲双胍缓释片维格列汀片维格列汀+二甲双胍片,DPP-4抑制剂的治疗优势是葡萄糖依赖性地促进胰岛素的合成和分泌，降低胰高糖素的过度分泌，有效提升人体自身降血糖
9、能力，帮助患者实现强效降糖、减少低血糖、保护胰岛细胞的控糖目标；而二甲双胍主要是提高胰岛素的敏感性，减少肝脏内源性葡萄糖的产生。,国内药企的研发情况,2013年国内糖尿病生物药销售情况,2014年糖尿病生物药物产品销售情况,2011年医药经济报“联邦制药发力胰岛素市场”,联邦制药简介,中国制药工业百强名列24名,目前国内最大的胰岛素生产企业,2002年联邦制药进入生物制药领域，并逐步建成了200多人的研发团队；研发8年，连续投入了近10亿元人民币拓展中国胰岛素市场； 2010年底获得了4个重组人胰岛素药品生产批文。在珠海建立了目前国内最大的胰岛素生产基地，制剂年产量能满足全国糖尿病患者需求 ！,2014年销量超过2亿元人民币2013年销量超过1亿元人民币2012年销量超过5000万元人民币目前已有超过45万名糖尿病患者选择联邦制药生产的重组人胰岛素“优思灵”系列产品！,联邦制药的重组人胰岛素产品,联邦制药， 让生命更有价值！,
