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1、第十三章新药的设计与开发第一节 药物作用的生物学基础,非特异性药物：药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化性质。特异性药物：药物小分子与生物大分子有效结合，在立体空间上互补，电荷分布上匹配，引起构象改变，促发生化反应。,药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化学实体, New Chemical Entity)。其特点就是: 周期长，风险大，回报丰厚。随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。,药物作用的生物学靶点受体(52%)、酶(22%)、离子通道
2、(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。,理化性质对药效的影响 主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。,1. 溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。 而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。,过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以油水分配系数表征药物极性的大小。极性基团的引入可以增大药物的极性。,2. 解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式更易发挥作用。 酸性药物的吸收情况； 碱性药物的吸收情况。,二、新药开发的途径与方法
3、 新药的创制，大体可以分成四个阶段：生物靶点的选择，检测系统的确定，先导化合物的发现，先导化合物的优化。,当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。,检测系统就是建立生物模型，在体内或体外，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。,先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先
4、导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。,1、先导物的产生1.1 天然活性物 如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。,2生物化学为基础 从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。,3. 基于临床副作用4. 基于生物转化 如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。,4药物合成中间体 如保肝作用的五味子丙素到联苯双酯。5组合化学方法产
5、生的先导物6基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,7反义核苷酸 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。,所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。 8幸运发现的先导物,二、先导化合物的优化1. 剖裂法 当先导物为复杂结构如天然产物时，常常用此方法来优化结构。如五环系的吗啡，四环系的吗啡喃，二环系的哌替啶。,2. 类似物 这种方法更常用，即对先导物结构作局部变换或修饰。如改变分子的大小，设计同系物，引入双键的插烯规则，
6、引入或出去手性中心，改变官能团以改变空间位阻，链状变环状或环状变链状等，柔性与刚性分子的变换，基团位置和方向的改变，分子的电荷分布状况的改变。,生物电子重排：指一组具有相关物理或化学性质的分子或基团，有相同的价电子数和排布。P108, Tab.4-3，书中也介绍了一些实例。实际上，我们已经遇到过很多这方面的实例。,3孪药(Twin drug) 两个相同或不同的药物通过共价键连结，成新的药物。一类特殊的前药，另一类则与共价键相连，两个药物作用于不同的位点，产生新的更强的药物。如扑炎痛，,4前体药物的设计 改善吸收，改变药物动力学，药物的特异性提高，药物的稳定性，溶解度，气味，刺激性等。,前药应满
7、足以下要求： 原药与暂时转运基团以共价键连结成前药，在体内断裂又转化为原药。前药无活性或活性很低。前药和暂时基团都无毒性。,前药在体内代谢是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的浓度，并且应直接减低前药的其他部位的直接代谢。,1). 提高脂溶性 如氨苄西林到匹氨西林(Pivampicillin), 氨苄西林与舒巴克坦组成的前药舒他西林等。,2). 部位特异性 如环磷酰胺，磺硫嘌呤钠等。3). 增加药物的稳定性 如维生素A的醋酸酯, E的醋酸酯。,4). 消除不良气味 如氯霉素的棕榈酸酯, Triclofos。5). 延长作用时间6). 增加水溶性,5. 软药 本身有活性也就是有治疗作用的新NCE，当在体内起作用后，经预料和可控的代谢途径，转变成无活性和无毒性的化合物。而且，这种代谢往往比较简单，这类药物容易代谢失活。,与其相应的为硬药，这类药物不易被机体代谢失活。,Thank You!,docin/sanshengshiyuandoc88/sanshenglu,更多精品资源请访问,
