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1、肾 脏 移 植,肖 序 仁解放军总医院 泌尿外科,临 床 肾 移 植,一，概况二，受者的选择与准备三，供者的选择与准备四，肾移植手术五，免疫抑制药物治疗六，排斥反应的诊断与处理,一，概 况,肾移植简史1902 Ullmann (Wein) 肾移植动物实验1912 Carrel （France） 发明血管吻合技术1936 Voronoy （Russa） 首例人类同种肾移植1953 Michon & Hamburger（Paris） 首例母子间活体肾移植1954 Muray & Merrill （USA） 首例同卵双生子间活体肾移植1960 吴阶平（北京） 国内首次同种肾移植1972 梅骅（广州）
2、 国内首例活体亲属肾移植,世界移植统计（2002）,移植种类 病例总数 最长存活者肾移植 585,877 活体39年 尸体36年（美国）肝移植 112,153 32年（美国）胰腺移植 4,917 活体20年 尸体19年（美国）胰肾联合移植 14,161 21年（苏黎士）小肠移植 346 12年（法国）心脏移植 66,540 24年（美国）肺移植 15,490 单肺15年 双肺16年（加拿大） 干细胞移植 136,635 29年（美国）,二，受者的选择与准备,肾移植适应症 各种原因引起的肾脏疾病晚期， 内生肌酐清除率 5-10 ml/min。,肾移植的复发性肾病,复发危险率 移植肾丢失率原发性疾
3、病 局灶性节段性肾小球硬化 10-30% 30-40% IgA 肾病 25-50% 10% MPGN I 型 20-30% -40% MPGN II型 -80% 10-20% 膜性肾病 10-20% 罕见-60%继发性疾病 系统性红斑狼疮 10-30% 30-40% 溶血性尿毒综合症 10-25% -50% HSP -10% 10-20% 糖尿病 100% 罕见 原发性草酸盐积蓄症 100% ？ 硬皮病 -20% ？,肾移植禁忌症,全身严重感染，活动性结核进行性肝脏疾病，活动性肝炎顽固性心衰慢性呼吸衰竭严重血管病变严重泌尿系先天畸形未治愈的恶性肿瘤凝血机制紊乱精神病,移植前受者的准备,充分透析
4、，纠正并发症 移植前手术 自体双肾切除的指征： 1，药物难以控制的恶性高血压； 2，慢性肾盂肾炎； 3，多囊肾 移植前输血问题,三，供者的选择与准备,供者的免疫学选择 ABO血型：相同或相容 组织配型（HLA、MLC） 淋巴细胞毒交叉试验 群体反应性抗体（PRA）,活体供者的选择与准备 来源：亲属活体供者 同卵双生、异卵双生、 兄弟姐妹、父母 非亲属活体供者夫妻、朋友、志愿捐赠者 排除标准： 1，年龄 60岁；2，糖尿病; 3，肥胖；4，高血压；5，心血管或肺部疾病；6，3-5年内曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；8，内生肌酐清除率60ml/Min；9，蛋白尿；10，多囊肾；11，尿路结石；12
5、，严重泌尿系先天异常。,尸体供者的选择与准备脑死亡；年龄5-60岁；无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖尿病或肾脏疾病；HIV和HBsAg阴性“边缘肾”：1，年龄60岁；2高血压； 3，糖尿病；4，死前ATN、DIC或动脉硬化、解剖异常；5，摘取损伤；6，冷缺血时间36小时。,四，肾移植外科手术,供肾摘取 活体取肾开放手术、腹腔镜 尸体取肾灌注保存修肾植肾,尸体取肾切口,径路：升结肠旁沟向上 肝曲 推开十二指肠 升结肠旁沟向下 肠系膜根部,将结肠、小肠推向左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主动脉、下腔静脉,切断游离输尿管 游离肾脂肪囊,于髂血管上方切断腹腔血管于肾血管上方剪断腹腔血管 取出标本
6、,从背面剖开腹主动脉 灌注,原位灌注法,供肾的保存方法：1，单纯冷却保存2，连续灌注保存,肾脏灌注保存液,要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀 2，防止细胞酸化 3，防止氧自由基损伤 4，提供能量再生 5，温度 0 4 C种类： 细胞外液复方氯化钠液、林铬氏液 细胞内液Collins液1-4号、Euro-Collins 高渗性溶液Downes液、Sacks液、Ross液 UW液,供肾的修整：血管输尿管,移植肾植入术切口静脉吻合动脉吻合输尿管膀胱吻合,输尿管-膀胱吻合的两种方法,五，免疫抑制药物治疗,概述免疫抑制药物的种类免疫抑制药物的作用机理免疫抑制药物的应用原则与方法,1950,1960,197
7、0,1980,1990,2000,XRT,ALG,AZATHIOPRINE,STEROIDS,OKT3,CYCLOSPORINE,MALONONITRILOAMIDES,FK506,MMF,RAPAMYCIN,MIZORIBINE,LEFLUNOMIDE,BREQUINAR,DEOXYSPERGUALIN,ZENAPAX,SIMULECT,FTY720,免疫抑制药物（1）,一，小分子药物 糖皮质激素: Pred 免疫亲和素结合剂 钙调神经素抑制剂：CAS，TAC（FK506） TOR抑制剂：Sirolimus，RAD 核苷酸经典合成抑制剂 嘌呤合成：IMPDH抑制剂MMF，Mizoribine
8、 嘧啶合成：DHODH抑制剂Leflunomide，Brequinar硫唑嘌呤环磷酰胺15-脱氧精呱素（Deoxyspergualin）FTY720,免疫抑制药物（2）,二，生物蛋白制剂 多克隆抗体： ALG，ATG 单克隆抗体：抗CD3 OKT3 抗CD25 Zenapax，Simulect 融合蛋白： 可溶性配体CTLA4-Ig, MR1, 可溶性P选择素配体， 可溶性受体IFN- 受体抗体三，合成肽 寡核苷酸 ： 抗ICAM-1四，基因片段,T细胞完全活化的三个基本条件,利于活化的局部环境。 T细胞活化的三个信号。 核苷酸的经典合成。,FKBP12,CyP,CSA,FK506,ZNPSM
9、L,OKT3 ATG ALG,FKBP12,RAP,CS,IL-2R,AZAMMFMZR,CS,DSG,CS,CS,T细胞活化信号的免疫抑制药物,作用于信号1的药物: ATG、ALG、OKT3 环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506) 15-脱氧精呱素（DSG） 作用于信号2的药物: CTLA4抗体 CD40L抗体 皮质类固醇激素(CS) 作用于信号3的药物: Simulect、 Zenapax 雷帕霉素（RAP）,多克隆抗体（ALG、ATG）的制备,单克隆抗体的制备,CD25单抗的结构,人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征,Zenapax SimulectIg 结构 人源化 嵌合体半衰
10、期 20天 7天IL-2R饱和度 0.5g/ml =0.2g/mlADCC + +亲和性（与鼠Ab比） ,单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL-2R+淋巴细胞的百分率,移 植 后 天 数 移植前 14 28 42 56 70 841 剂量 30.68.2 0.4 0.5 0.3 0.3 1.5 1.4 5.7 3.4* 5.6 6.4 8.4 5.42 剂量 27.16.4 0.1 0.2 0.0 0.0 0.6 0.7 0.9 1.0 * 1.6 1.4 8.6 5.71st dose 2mg/kg preop; 2 nd dose 1mg/kg at 2 weeks.* p=0.
11、02,作用于DNA合成的免疫抑制剂,嘌呤类似物： 硫唑嘌呤（AZA）单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂： 骁悉（MMF） 咪唑立宾（MZR）脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂： Brequinar Leflunomide,免疫抑制药物对细胞周期的作用,局部损伤 活化信号 静止期 T细胞 OKT3，ALG CSA,FK506 Rapamycin MMF, AZA 活化早期 活化后期 DNA合成 有丝分裂,G0,G0,G1,s,M,免疫抑制药物的效应,免疫抑制 (Immunosuppression) 免疫损伤（Immunodeficiency) 非免疫性毒性(Nonimmune tox
12、icity),常用免疫抑制剂的毒副反应,CSA FK506 RAP PRED AZA MMF 肾 毒 性 + + ？ 肝 毒 性 + + + + 骨髓抑制 + 高 血 压 + + + 高 血 脂 + + + + ,理想的免疫抑制剂,理想的免疫抑制剂应具备以下特点：非多经路（non-redundant）阻滞作用 钙调素阻滞剂CSA、FK506 TOR通道阻滞剂RAP具有淋巴细胞特异性 IMPDH阻滞剂MMF、MZR 生物制剂ATG、ALG、OKT3毒副作用少、耐受性好,免疫抑制药物治疗方案,单剂： CSA （或 FK506）二联： CSA（或FK506）+ Pred CSA（或FK506）+ A
13、za（或MMF） CSA（或FK506）+ RAP三联： CSA（或FK506）+ Aza（或MMF）+ Pred CSA（或FK506）+ RAP + Pred四联： ALG（或ATG、OKT3）+ 三联 Zenapax（或Simulect）+ 三联序贯： ALG（或ATG、OKT3） 三联、或二联,常用免疫抑制剂的用量,药物 起始量 维持量环孢素A 5-8mg/kg/d 2-4mg/kg/dFK506 0.1-0.3mg/kg/d硫唑嘌呤 3-5mg/kg/d 2-3mg/kg/d骁悉 1.5-2.5/kg/d 咪唑立宾 3-5mg/kg/d 2-3mg/kg/d强的松 0.5mg/kg/d 5-10mg/d雷帕霉素 5mg/d 2mg/d,单独用药与联合用药,联合用药优于单独用药，理由:免疫抑制药物治疗窗窄多数免疫抑制药物有联合协同作用淋巴细胞活化的非同步性,免疫抑制药物的应用原则与策略,原则：抑制排斥反应，避免毒副作用， 延长移植物与受者的存活时间。策略： 联合用药 早期给药 起始量充足 维持量稳定 “量体裁衣”,六，急性排斥反应的诊断与处理,临床症状与体征 全身症状尿量骤减、发热、血压升高、 全身肌肉关节酸痛 局部体征移植肾肿胀、疼痛、压痛； 彩超示血流减少，RI0.8， PI1.8 实验室检查血清肌酐值升高移植肾活检组织病理检查,急性排斥反应的治疗策略,
