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1、Diabetes,高血糖,2022/11/30,2,Normal Regulation of Blood Glucose,1,2,Chapter 37,Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs,2022/11/30,4,Types of diabetes,1.Type 1 diabetes -cell destruction, usually leading to absolute insulin deficiency,2.Type 2 diabetes may range from predominantly insulin resistance with re
2、lative insulin deficiency to a predominantly secretary,3. Other specific types,2022/11/30,5,2022/11/30,6,Type 1 diabetic mellitus (TIDM),免疫介导的T1DM,特发性T1DM,特殊的人种，如美国黑人和南亚印度人,遗传病毒感染科萨奇B1病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和脑炎心肌炎病毒,2022/11/30,7,Type 1 diabetic mellitus,Type 2 diabetes(T2DM),1.遗传倾向,ApoE4基因突变,人口老龄化营养过剩 缺
3、乏体育活动应激化学毒物,2.环境因素,Type 2 diabetes,2022/11/30,1. Insulin,Classification,2. Oral hypoglycemic Drugs,(1) 磺酰脲类,（2） 双胍类,3. -葡萄糖苷酶抑制剂,（1）噻唑烷二酮类,(3)胰高血糖素样肽 GLP-1,1.促胰岛素分泌药,(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,2. 胰岛素增敏剂,4. 胰淀粉样多肽类似物,5. 醛糖还原酶抑制剂,2022/11/30,12,1. Insulin,mRNA,前胰岛素原（110）（preproinsulin）,胰岛素原（86)（proinsulin）,Insuli
4、n(51),C-peptide,translate,Golgi?,粗面内质网,2022/11/30,13,Insulin-Action and Mechanism,Insulin-Clinic use,1型糖尿病 2型糖尿病经饮食控制或口服降血糖药未能控制者 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 胰岛素强化血糖治疗。用于早期血糖较高的2型糖尿病 患者。可迅速缓解高血糖毒性，减轻胰岛素抵抗和逆转细胞功能。 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创 伤以及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者,4.,2022/11/30,15,Insulin,1)速效胰岛素 （正规胰岛素） 可静脉给药 注射后0.5-1h起效，
5、作用时间6-8h，每天3次，餐前15-30min注射。适用重症糖尿病初始治疗和酮症酸中毒2)中效胰岛素 （低精蛋白锌胰岛素NPH，珠蛋白锌胰岛素GZI）可静脉给药 注射后1-1.5h起效,作用时间18-24h,餐前30-60min注射,1.注射剂（Injectable preparation）,2022/11/30,16,Insulin,3)长效胰岛素 （精蛋白锌胰岛素，PZI）不可静脉给药 注射后4-8h起效，作用时间24-36h,餐前30-60min注射4)单组分胰岛素 （McI） 纯度高，不易发生过敏反应,1.注射剂（Injectable preparation）,Insulin-Cli
6、nic use,3.胰岛素泵（Pump therapy）,2.吸入剂（Inhalation）,2022/11/30,18,Insulin-,Adverse effect,低血糖症（Hypoglycemia） 过敏反应（hypersensitive response） 胰岛素抵抗（Insulin resistance） ： 受体前异常，受体水平变化，受体后失常4. 脂肪萎缩（adipose atrophy）,人胰岛素类似物,门冬胰岛素,赖脯胰岛素,甘精胰岛素,人胰岛素类似物,1速效胰岛素类似物,门冬胰岛素（Insulin Aspart）,赖脯胰岛素（Insulin Lispro）,2超长效胰岛素
7、类似物,甘精胰岛素（Insulin Glargine）,地特胰岛素（Insulin detemir）,注射后10min起效， 用于皮下持续性泵入治疗与长效胰岛素联合应用，用于T1DM和餐后血糖控制不佳的 T2DM,注射后1-2h起效，24h长期控制血糖，与短效联合应用，每天给药一次，用于的 T2DM和成人T1DM,2022/11/30,21,2. Oral hypoglycemic Drugs,(1) 磺酰脲类（Sulfonylureas）,双胍类（Biguanides）,3. -葡萄糖苷酶抑制剂（ Glucosidase inhibitors）,噻唑烷二酮类（Thiazolidinedion
8、es）,(3)胰高血糖素样肽Glucagons-like peptide 1, GLP-1,1.促胰岛素分泌药,(2)非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,2. 胰岛素增敏剂,4. 胰淀粉样多肽类似物,5. 醛糖还原酶抑制剂,2022/11/30,22,磺酰脲类（Sulfonylureas）,第一代,第二代,第三代,芳香环,二环杂环,1.促胰岛素分泌药,碳酰胺,2022/11/30,23,磺酰脲类,药理作用：,1.降血糖作用,1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素,3）促进葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，降低血清糖原水平,2）增加胰岛素与靶组织的结合能力,1.促胰岛素分泌药,与B细胞上的磺酰脲受体结合，抑制ATP
9、敏感钾通道，抑制K外流，促进细胞膜去极化，Ca2+内流增加，促进胰岛素释放。,2022/11/30,24,磺酰脲类,2.对水排泄的影响,3.对凝血功能的影响,格列苯脲和氯磺丙脲有抗利尿作用,格列齐特降低血小板的粘附力，刺激纤溶酶原的合成，防治糖尿病微血管病变,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,25,磺酰脲类,Clinic use,1.胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效的；,2.尿崩症：氯磺丙脲,Adverse effect肝肾功能不好的患者易发生持久性的低血糖,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,26,磺酰脲类,禁忌症：1）T1DM2） T2DM 伴有酮症酸中毒，昏迷，严
10、重烧伤，感染， 外伤和大手术3）肝肾功能不全，心衰患者4）磺胺药过敏者5）白细胞减少者 6）孕妇和哺乳期妇女,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,27,磺酰脲类,Drug interaction,1.血浆蛋白结合率高的药物合用易引起低血糖： 水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素,3. 乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，故患者饮酒会导致低血糖,2. 肝药酶诱导剂利福平可加速磺酰脲类药物在肝脏的代谢,4. 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药以及口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用，须予注意。,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,28,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,瑞格列奈（repaglini
11、de）,作用机制： 与胰岛B细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。,作用特点：吸收快，作用快，可以模仿胰岛素的生理性分泌，有效地控制餐后高血糖。又被称为“餐时血糖调节剂”。,临床应用：饮食控制及运动锻炼不能有效控制血糖的T2DM患者。与二甲双胍合用对控制血糖有协同作用。,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,29,胰高血糖素样肽-1(Glucagons-like peptide 1, GLP-1),小肠L细胞分泌 GLP-1,胰腺A细胞分泌 胰高血糖素,胰高血糖素原基因,1.促胰岛素分泌药,2022/
12、11/30,30,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,31,GLP-1药理作用,1. GLP-1可以以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加,2. GLP-1与GLP-1受体结合后促进IRS2的酪氨酸磷酸化，增加胰岛素的敏感性。,刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；强烈抑制胰岛A细胞的胰高血糖素分泌；促进胰岛D细胞生长抑素分泌，而生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲与摄食，延缓胃内容物排空,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,32,依克那肽(exenatide),长效GLP-l受体激动剂，与人的GLP
13、-1同源性为53%。,赫拉毒蜥,特点： 在不引起低血糖和增加体重的基础上治疗2型糖尿病。应用：二甲双胍、磺酰脲类制剂，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者,注射用药，每天给药两次 (通常在早餐和晚餐之前),1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,33,Sitagliptin phosphate (DPP-IV),1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,34,Sitagliptin phosphate (DPP-IV),磷酸西他列汀,特点：磷酸西他列汀耐受性良好，发生低血糖的危险低于格列吡嗪并且使体重减轻。应用：磷酸西他列汀的作用完全依赖于内源性GLP-1的分泌，故不适用于GLP-1分
14、泌有障碍者。,1.促胰岛素分泌药,2022/11/30,35,噻唑烷二酮类化合物,1.罗格列酮（Rosiglitazone）2.匹格列酮（Pioglitazone）3.曲格列酮（Troglitazone）4.环格列酮（Ciglitazone）5.恩格列酮（Eglitazone）,2. 胰岛素增敏剂,36,药理作用：,1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖,2.改善脂肪代谢紊乱,3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用,4.改善胰岛B细胞功能,噻唑烷二酮类化合物,2. 胰岛素增敏剂,增加细胞对糖的利用,降低TG, 和LDL水平,抑制血小板聚集，炎症反应，内皮细胞增生,阻止胰岛B细胞的衰退，增加胰岛密度和面积
15、，但不影响胰岛素的分泌,2022/11/30,37,药理作用机制：,PPAR-,1.增加PPAR-的活性,噻唑烷二酮类化合物,2. 胰岛素增敏剂,2022/11/30,38,药理作用机制：,2.增强胰岛素信号传递,噻唑烷酮类,2. 胰岛素增敏剂,2022/11/30,39,药理作用机制,3.降低脂肪细胞瘦素和TNF-的表达,2. 胰岛素增敏剂,2022/11/30,40,药理作用机制：,4.改善胰岛B细胞功能,2. 胰岛素增敏剂,2022/11/30,41,药理作用机制：,5.增加外周组织GLIUT1和GLUT4的转录和合成,2. 胰岛素增敏剂,2022/11/30,42,2022/11/30
16、,43,二甲双胍（metformin） 苯乙双胍（phenformin）,双胍类（Biguanides）,1.促进脂肪组织摄取葡萄糖2.降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生3.抑制胰高血糖素释放,药理作用：,临床应用：,肥胖及单用饮食控制无效的轻症糖尿病患者,不良反应：,乳酸性酸血症，酮血症,2. 胰岛素增敏剂,2022/11/30,44,-葡萄糖苷酶抑制剂-glucosidase inhibitors,阿卡波糖 （acarbose） 米格列醇 (miglitol),-葡萄糖苷酶,应用：1.对易发生夜间低血糖者更为有益，2.特别适用于老年糖尿病患者。3. 阿卡波糖与磺酰脲类或双胍类降糖药物合用，可增
17、强疗效，作用持久稳定，可适当减少其用量。,2022/11/30,45,胰淀粉样多肽类似物,醋酸普兰林肽 (pramlintide acetate),药理作用：1.延缓葡萄糖的吸收，2. 抑制胰高血糖素的分泌，3.减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。,临床应用：主要用于1型和2型糖尿病胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。禁用于胰岛素治疗依从性差的患者,注射给药,2022/11/30,46,1. Insulin,2. Oral hypoglycemic Drugs,1) Sulfonylureas,3) Biguanides,4) Gl
18、ucosidase inhibitors,2)Thiazolidinediones,5) Glucagons-like peptide 1, GLP-1,Summary- Type 1 diabetes,Summary,2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点和药物治疗策略,练 习,1胰岛素可用于治疗A胰岛素依赖型（1型）糖尿病 B轻度2型糖尿病 C身体肥胖 D反应性高血糖 E血管神经性水肿,A,练 习,3下列哪一降血糖药可用于治疗尿崩症 A格列吡嗪 B格列齐特 C格列本脲 D吸入型胰岛素 E氯磺丙脲,E,练 习,4格列本脲降血糖的主要作用机制是：增强肌肉组织糖的无氧酵解 促进葡萄糖降解 拮抗胰高血糖素的作用 妨碍葡萄糖的肠道吸收 刺激胰岛细胞释放胰岛素,E,练 习,5.下列哪种降血糖药较易造成乳酸血症：A 优降糖 B 甲苯磺丁脲 C 胰岛素 D 氯磺丙脲 E 甲福明,E,练 习,6. 下列哪种降血糖药禁用于有严重 肝病的糖尿病病人：结晶锌胰岛素 正规胰岛素 阿卡波糖 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲,E,谢谢您的观看！,
