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1、1,肿瘤免疫治疗临床研究进展,2,抗体,小分子药物,细胞、核酸、细胞因子,靶向治疗,免疫治疗,生物治疗,3,肿瘤免疫治疗的发展历程,4,细胞免疫治疗策略,细胞因子肿瘤疫苗活化免疫系统,过继性免疫治疗扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞,抗体等调节免疫微环境，松开免疫系统刹车,5,免疫治疗药物,细胞因子疫苗淋巴细胞输注单克隆抗体4.1 阻断免疫抑制分子的抗体4.2 增敏免疫效应细胞的抗体,6,一、 细胞因子治疗,7,1. 高剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤,HDB IL-2方案：IL-2 60万72万单位/kg, IV（15分钟）,q8h 14次，休息69天，重复14次。RR或SD者休息6-12周后第2疗程
2、疗效：270例，RR 16，其中CR 6，PR 10； 病灶部位和大小与疗效无关，甚至脑转移也有效 中位PFS： CR 者62个月，PR 者 5.9个月 起效时间：1-3个月,Atkins MB, JCO. 1999;17:2105-2116.,8,FDA批准IL-2上市依据：有效率低，一旦缓解，长期有效,9,高剂量IL-2的毒性,毛细血管渗漏：低血压、肺水肿、心包积液、肾衰专科和专家指导下使用（ICU）国内无高纯度IL-2,10,是否可降低IL-2剂量强度？,-文献中1800万单位/天是肾癌的最低有效剂量-更低剂量IL-2(30万-300万单位/天）可能诱导TregSaadoun D. N
3、Engl J Med 2011;365:2067-77.Koreth J. N Engl J Med 2011;365:2055-66.,慎用低剂量IL-2,11,2. 干扰素,1957年发现有核细胞感染病毒后分泌的一种糖蛋白，能影响抗原性无关的其他病毒在细胞内的增殖，故名干扰素 7种基因型，分为I型（如IFN-、等）和II型干扰素（IFN-等） IFN- 含13种亚型，IFN-2a 和IFN-2b存在1个氨基酸残基的差异4. 适应症：黑色素瘤、肾透明细胞癌、毛细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、慢粒、多发性骨髓瘤,12,皮肤黑色素瘤辅助治疗（NCCN 2013V2）,HDI： Kirkwood 方案，
4、反对用1个月HDI,13,大剂量干扰素（HDI，high dose interferon）,Kirkwood HDI方案：诱导期：20 MU/m2,IV， 5/7天 4 周维持期：10 MU/m2,SC， QIW 11 个月,14,间断冲击疗法（IMI Mel.A trial）诱导期HDI 4周/8周4 = Kirkwood HDI,Chiarion-Sileni A. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 8506),15,中国黑色素瘤诊治指南2011版,NCCN 2013V2,NCCN HDI： Kirkwood 方案，反对用1个月HDI,中国大剂量IFN
5、 1个月方案： IFN 15 MU/m2,d1-d54w,16,二、 肿瘤疫苗,抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸佐剂：明矾、BCG、NDV 细胞因子GM-CSF APC DC 蛋白质：HSP,17,治疗性肿瘤疫苗不能缩小病灶， “无效”,Rosenberg SA, Nat Med 2004 ;10(9):909,18,前列腺癌疫苗Provenge,Provenge （Sipuleucel-T，APC8015 ）： 前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白为抗原，体外负载自体树突细胞（美国Dendreon Corporation ）入组标准：去势治疗失败的转移性前列腺癌，PS 0-1，无内脏转移方案
6、： Sipuleucel-T，IV，1、3、5周,Kantoff PW. N Engl J Med 2010;363:411-22,19,2010年4月美国FDA批准Sipuleucel-T上市,Sipuleucel-T 安慰剂N 341 171OS 25.8m 21.7mTTP 3.7m 3.6m,20,已上市的疫苗,1. Cervarix，宫颈癌预防性疫苗，美国，2009 2. Provenge，前列腺癌，美国，2010 3. CIMAvaxEGF，肺癌，古巴，2009 4. Oncophage，肾癌，俄罗斯，2009 5. Hybricell，黑色素瘤、肾癌，巴西，2005 6. Cre
7、avax，肾癌，韩国，2007,21,近年可能上市一批治疗性肿瘤疫苗,22,Allovectin-7,质粒，编码HLA-B7重链+2微球蛋白基因瘤内注射黑色素瘤转移灶（皮肤、皮下、淋巴结、肺）III期临床（+），待批,23,talimogene laherparepvec （OncoVex ),重组HSV-1病毒，溶瘤病毒,瘤内注射黑色素瘤III期临床OncoVex 病灶稳定 6个月 16%GM-CSF 2%,24,治疗性肿瘤疫苗,单用有效性低，联合治疗，如：-IL-2+ 疫苗 转移性黑色素瘤-bev + DC疫苗 转移性卵巢癌,25,IL-2联合疫苗治疗转移性黑色素瘤,第一次证明疫苗抑制转移
8、性黑色素瘤,2009年ASCO重要进展,Hwu P. N Engl J Med. 2011;364(22):2119-27,26,细胞免疫治疗策略,细胞因子肿瘤疫苗活化免疫系统,过继性免疫治疗扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞,抗体等调节免疫微环境，松开免疫系统刹车,27,肿瘤细胞和肿瘤间质细胞共同制造免疫抑制微环境,代谢酶，如 IDO膜性免疫抑制分子，如CTLA-4、PD-1游离免疫抑制分子,如TGF-基质细胞，如FAP- 免疫抑制细胞，如Treg、M2型巨噬细胞、MDSC,28,膜性免疫抑制分子,29,三、阻断膜性免疫抑制分子,30,1. 靶向CTLA-4的单抗-Ipilimumab,原理：1）降低
9、对自身抗原的外周耐受，活化T细胞 2）对CD4CD25Treg细胞无影响,Ipilimumab （MDX-010 or MDX-101），BristolMyers Squibb/Medarex.tremelimumab (CP675206），Pfizer,31,Ipilimumab药理特性,IgG1，半衰期 15天，按3周1次给药，3次后达稳态血药浓度靶浓度：20g/ml， 完全阻断CTLA-4-CD80结合。0.3mg/kg、3mg/kg和10mg/kg给药后稳态血药浓度高于靶浓度的概率分别为0、30%和95%剂量-疗效-副作用呈线性关系原理：阻断CTLA-4后，T 、Treg，免疫系统活化
10、,32,Hodi FS. N Engl J Med 2010；363(8):711-23,CTLA-4抗体延长复治黑色素瘤生存,2011年美国FDA 批准Ipililumab 3mg/kg/3w 4,33,Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤,DTIC DTIC+Ipilimumab NSCLC（化疗）中位生存（月） 9.1 11.2 8-101年生存率（%） 36.3 47.3 30-40 2年生存率（%） 17.9 28.5 10-153年生存率（%） 12.2 20.8,Wolchok JD. N Engl J Med. 2011; 364(26):2517-26.,34,部分患者经I
11、pilimumab治疗后长期带瘤生存,35,2. 靶向PD1或PD-L1抗体-解除肿瘤微环境的免疫抑制,疗效高而副作用轻,36,MDX-1106 (PD-1特异性IgG4抗体）I期临床试验,-入组标准： 296例，含晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌-剂量爬升：1mg/kg, 3mg/mg, 10mg/kg-2周1次，4次一疗程,若无进展，最多12疗程（2年）,Topalian SL, N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54.,37,MDX-1106临床疗效,38,拖尾现象,39,MDX-1105（BMS-936559）I 期临床试验,PD-L1特异性I
12、gG4抗体 - 入组患者： 晚期NSCLC、 黑色素瘤、大肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌，共207 例-剂量梯度：0.3 mg/kg、1 mg/kg 、 3 mg/kg 、 10 mg/kg-疗程：2周1次，3次1疗程，若无进展最多16个疗程,40,MDX-1105临床疗效,41,拖尾现象,42,靶向PD-1和PD-L1抗体的临床疗效,有效： -NSCLC-黑色素瘤-大肠癌-肾细胞癌-卵巢癌-胰腺-淋巴瘤,无效：-胃癌-乳腺癌-前列腺癌,N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54.N Engl J Med. 2012;366(26):2455-65.,43,
13、Ipilimumab(抗CTLA-4)+nivolumab(抗PD-1),入组转移性黑色素瘤37例有效率90%12周时30%患者肿瘤缩小80%以上,44,细胞免疫治疗策略,细胞因子肿瘤疫苗活化免疫系统,过继性免疫治疗扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞,抗体等调节免疫微环境，松开免疫系统刹车,四、过继性免疫细胞治疗,体外扩增原有的抗肿瘤淋巴细胞,46,1. LAK治疗转移性肾癌（1990-91),放弃,47,2. TIL治疗转移性肾癌,放弃,48,3. CIK,1991年斯坦福大学的Schmidt Wolf等首先报道。多种细胞因子和抗体（Anti-CD3、anti-CD28、IFN-、IL-2、IL-1）
14、模拟T 细胞增殖和激活而诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells, CIK),又称ALT(autologous lymphocyte therapy)有效成分：NK、NKT、CTL、Th1,49,CIK 细胞辅助治疗肝癌,原发性肝癌150例，术后随机分组CIK: 术后6个月内5次ALT治疗中位随访时间 4.4年,Takayama T, et al.University of Tokyo, Japan Lancet. 2000;356(9232):802-7,50,CIK辅助治疗降低肝癌复发率，不提高总生存,51,化疗序贯CIK辅助治疗胃癌（回顾性研究，n=15
15、6）,Zhang XG. WJG 2010；16（48）：6155-62,52,类似项目,DC-CIKNKT 半合子NK,53,4. 异基因淋巴细胞输注,肿瘤细胞,宿主免疫细胞,异体免疫细胞,移植物抗肿瘤GvT,移植物抗宿主GvHD,排斥,免疫监视,免疫抑制,54,异体淋巴细胞输注的前提,无宿主抗移植物反应：母胚耐受、受体免疫抑制无移植物抗宿主反应：删除供体T细胞异体淋巴细胞在受体体内有细胞毒性：-T 细胞毒性受HLA I分子限制，只能自体T细胞-NK 细胞毒性不受HLA I分子限制,55,半合子NK细胞毒原理：missing-self理论,半合子NK alloreaction的概率 30%-
16、60%,56,NKAML trial,A Pilot Study to Determine the Safety and Feasibility of Haploidentical Natural Killer Cell Transplantation in Childhood Acute Myeloid LeukemiaJeffrey E. J Clin Oncol 28:955-959. Department of Oncology, St. Jude Childrens Research Hospital, 262 Danny Thomas Place,Memphis,57,治疗方案,淋
17、巴细胞删:CTX 60 mg/kg 1天+ fludarabine 25 mg/m2 5 天半合子 NK 输注(中位数 2.910E(7)/kg) IL-2 1 MU 6天,58,结果,半合子 NK平均存活10天（2-189天） 半合子 NK 数量显著扩增（5,800/mL，D14). 无移植物抗宿主病3例异基因干细胞移植后AML复发均长期存活结论：半合子NK输注可行,59,5.以TIL为基础的自体免疫重建：淋巴细胞祛除联合CTL治疗转移性黑色素瘤,1. 从 TIL制备高亲和力CTL克隆 2. 免疫删除：CTX 60mg/kg,d1,d2Fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋
18、巴细胞，尤其是Tr）3. 免疫重建：当外周血淋巴细胞 20/mm3,输入CTL, 并联合高剂量 IL-2 （维持CTL活性）,Dudley ME. Science，2002；298, 850854,60,自体免疫重建治疗转移性黑色素瘤,注：所有患者接受CTX 60mg/kg2天，Fludarabine 25mg5天 TBI: total body irradiation,Rosenberg SA, Nat Rev Cancer,2008;8:299,61,62,29%晚期患者生存5年,Rosenberg SA. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550-7,63,回输
19、方案在既往IL-2治疗无效患者也有效，提示回输方案中的IL-2不是产生疗效的直接原因,Rosenberg SA. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550-7,64,自体免疫重建的瓶颈,1.成功的关键因素： 淋巴细胞删除+多克隆CTL+HDI哪一项不可缺失？2. CTL准备技术复杂，设备条件要求高，工作量巨大，成功率30%-50%，难于推广,65,6. younger TIL：一种非选择性、短时间、大量TIL培养技术,66,Dudley ME. Clin Cancer Res. 2010;16(24):6122-31,67,68,69,缺陷,-通过肿瘤组织获得TIL-
20、时间 4-6周,70,TCR及其辅助信号,71,7. 基因工程技术单纯定向淋巴细胞：抗原特异性T细胞受体（TCR）,筛选高亲和力CTL克隆，克隆其TCR大量扩增淋巴细胞并转染TCR需要肿瘤组织,72,8. 基因工程定向并改良淋巴细胞：CAR修饰T细胞 （Chimeric antigen receptor）,不受HLA I 多态性限制快速制备，1-2周优化细胞特性,73,74,75,靶向CD19,-acute lymphoblastic leukemia June CH. N Engl J Med. 2013;368(16):1509-18. -chronic lymphocytic leuke
21、mia June CH. N Engl J Med. 2011;365(8):725-33. June CH. Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95):95ra73.,76,TCR或CAR技术的瓶颈,肿瘤特异性抗原 基因转染载体的免疫原性,77,9.回避自身免疫反应：肿瘤感知（tumor-sensing）技术,Kloss CC,Nat Biotechnol. 2013;31(1):71-5.,78,将来的过继性免疫细胞治疗流程,1.肿瘤抗原鉴定2.制备基因工程重组的抗原特异性淋巴细胞3.自体淋巴细胞删除+淋巴细胞输注+细胞因子,79,8. 双/三特异抗体,catum
22、axomab,80,catumaxomab 治疗癌性腹水,81,2009年4月欧盟批准 Catumaxomab (Removab)腹腔内注射治疗癌性腹水,-the first drug approved specifically for the treatment of MA; to date, it is the only approved EpCAM-targeted antibody-the only approved EpCAM-targeted antibody -the only approved agent based on the target antigen that is
23、independent of the primary tumor type-the first approved trAb,免疫治疗临床应用面临的挑战,83,一、 如何临床疗效评价？,近期疗效：延迟反应 远期疗效：拖尾现象传统化疗疗效评价标准不适合免疫治疗,Drake C. Nat Rev Immunol. 2010；10（8）：580Ribas R. Clin Cancer Res 2009;15(23):71168,84,1.1 延迟反应,免疫治疗过程中肿瘤无缩小、甚至一过性肿瘤增大和出现新病灶，停药或继续治疗后病灶才逐渐缩小、消失,85,延迟模式之一：,86,延迟模式之二：,87,延迟模
24、式之三：,88,免疫相关疗效标准Immune-Related Response Criteria（irRC）,RR% irRC RECIST +10%,89,1.2 拖尾现象,停止治疗抑瘤效应持续存在，OS延长，但PFS可能无变化,90,Ipilimumab治疗黑色素瘤,91,二、如何处理自身免疫反应,皮肤：瘙痒、皮疹、白殿风消化道：腹泻、结肠炎内分泌：下丘脑炎、垂体、甲状腺、肾上腺功能异常肝脏：转氨酶升高、肝炎眼：脉络膜炎,92,Ipilimumab,Ipilimumab：14%患者长期受较严重的自身免疫反应困扰,93,Ipilimumab毒性变化规律,94,MDX-1106（PD-1抗体）
25、毒副作用,-疲乏、 纳差,恶心、呕吐、便秘、腹泻、发热-咳嗽、呼吸困难-皮疹、头痛-G3/4 14%-肺炎 9/293(3%), 3例死亡,95,肿瘤抗原,病毒抗原 EBV、HBV、 HCV、HPV突变的癌基因 Ras、 P53、CDK4癌-睾丸抗原 MAGE-1、MAGE-3、 NY-ESO-1分化抗原 gp100、CEA、AFP.过度表达抗原 Her2/neu 、Melan A,96,抗瘤谱广 （黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌)约10-50%患者受益,少数患者长期生存,三、如何发现免疫治疗优势人群,97,Ipilimumab标志物(回顾性分析）,治疗前：-肿瘤浸润淋
26、巴细胞高表达FoxP3和IDO -外周血低水平MDSC治疗中-LDH降低-淋巴细胞绝对值升高-外周血Treg降低-CD4+ ICOS high T细胞升高-Ki67+EOMES+CD8+T细胞升高,98,PD-1抗体标志物:肿瘤组织PD-L1表达水平,99,四、 如何克服过继性免疫细胞治疗临床研究的瓶颈,-个体化制备，难以产业化，缺乏投入、-前店后厂，产品质量难于监管-免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）多，难确定最佳免疫方案进行III期临床试-辅助治疗，研究周期长,难以重复-缺乏能指示临床转归的的(免疫)检测指标 -相关管理法规滞后，III类医疗技术/药物？现阶段难以获得高
27、级别的循证医学证据,规范 vs 创新,100,肿瘤免疫治疗时代已经来临 特点：广谱、低效、长效,一、疫苗1. Cervarix （宫颈癌预防性疫苗） 2009（美国） 2. Provenge （前列腺癌） 2010（美国）3. CIMAvaxEGF （非小细胞肺癌） 2009（古巴）4. Oncophage(肾癌治疗性疫苗） 2009（俄罗斯）5. Hybricell(黑色素瘤、肾癌） 2005（巴西）6. Creavax(肾癌） 2007（韩国）二、抗体Ipilimumab 转移性黑色素瘤 2011年（美国）PD-1和PD-L1抗体 NSCLC、卵巢癌等多种实体瘤 三、过继性细胞免疫治疗 1. CTL 黑色素瘤、滑膜肉瘤等实体瘤肿瘤 四、细胞因子IL-2 黑色素瘤、肾癌IFN 黑色素瘤、肾癌,101,联合治疗,102,未来治疗模式：,诱导抗肿瘤免疫反应为基础的个体化治疗,103,谢 谢！,
