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1、阿片类药物致痛觉过敏作用机制及围术期镇痛对策,一、研究背景,阿片类药物在临床上具有广泛的应用，是常用的镇痛药。作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗等，具有很好的镇痛疗效。近20年来发现，长期应用阿片类药物，出现痛觉过敏现象。痛觉过敏(hyperalgesia) 是指长时间应用阿片类镇痛药，外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应, 或对非伤害性刺激产生伤害性反应即痛觉异常(allodynia) 。,由于阿片类药物是围术期镇痛的常用药物。在临床麻醉工作中也偶有遇到，在麻醉恢复期病人对疼痛的敏感性增高,即阿片诱导的痛觉过敏( opioid in
2、duced hyperalgesia, OIH ),尤其是超短效阿片类药物如瑞芬太尼更容易发生。痛觉过敏会导致患者躁动及诱发心脑血管并发症, 危及围麻醉期安全, 同时影响术后康复。,有报道相对大剂量的瑞芬太尼（0.25,0.35g/kg /min）增加患者术后早期对疼痛的敏感性，对镇痛药物的需求量也更大。提示由瑞芬太尼作为主要镇痛药物的麻醉确实会导致痛觉过敏和急性阿片的耐受，并有一定的剂量相关性。术后2h以后，在各组间（0.05,0.15,0.25,0.35 g/kg/ min)未再观察到明显的差异。因此，以瑞芬太尼为基础的麻醉，需在停药前给予充分的镇痛措施，以改善术后的痛觉过敏状态，提高麻醉
3、后的苏醒和恢复质量。,目前OIH 的潜在机制并不确定, 而且缺乏有效的治疗手段。早期关于OIH 的研究热点主要集中在中枢谷氨酸能系统活性增强、阿片受体功能改变、外周受体的作用、内源性神经肽的作用等方面, 近期研究逐步开始涉及抑制性神经递质受体系统功能降低以及信号转导通路等方面。,二、阿片诱导的痛觉过敏(OIH)的作用机制,1 中枢谷氨酸能系统活性增强2 阿片受体功能改变3 外周受体的作用4 内源性神经肽的作用5 抑制性神经递质受体系统功能降低 6 信号转导通路在OIH中的作用7 与阿片药物耐受类似的机制,1 中枢谷氨酸能系统活性增强,谷氨酸是中枢神经系统中的一种兴奋性神经递质, 通过激活谷氨酸
4、受体引起一系列信号转导, 参与从神经元通道到神经可塑性以及神经性病理异常等一系列生命过程。 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA 受体) 是谷氨酸受体的一个类型,在神经病理性疼痛、癌性疼痛及阿片诱导的痛觉过敏中起着关键性作用。,目前, 中枢谷氨酸能系统参与阿片诱导的痛觉过敏(OIH 的机制主要包括以下3 个方面: 1 NMDA 受体亚基磷酸化使NMDA 受体活性增强; 2由于谷氨酸转运体系统受到抑制, 使得提供给NMDA 受体的谷氨酸含量相对增加; 3由NMDA 受体介导的脊髓后角原位细胞发生凋亡。目前已经肯定, NMDA 受体的磷酸化调节是调节NMDA 受体功能的基础, 它在OIH 中起到非
5、常重要的作用。 J Neurosci, 2002, 22( 18) : 8312- 8323,NMDA 受体功能的表达需要一个共同的激动剂甘氨酸,因此也有研究认为, 瑞芬太尼诱导痛觉过敏主要与其商用制剂中含有的甘氨酸有很大关系。该研究还发现, 盐酸雷米芬太尼能够强化阿片受体中的内向电流, 而且这种强化作用可以被阿片受体拮抗剂纳洛酮消除。提示尽管盐酸雷米芬太尼不能直接激活NMDA 受体,但是可以受体强化NMDA 通道的作用, 即受体起着一个桥梁作用。 Neuropharmacology, 2007, 53( 3) : 362- 368,2 阿片受体功能改变,阿片受体在OIH 中的作用非常复杂,
6、尽管有研究证实阿片受体活性改变与OIH 密切相关, 但是, 也有研究发现利用纳洛酮拮抗阿片受体或以、受体基因敲除小鼠作为研究对象, 均不能改变芬太尼痛觉过敏的发生, 说明芬太尼引起的痛觉过敏不依赖于阿片受体的活性。 Neuroscience, 2009, 462( 1) : 68- 72,有研究认为：G 蛋白在阿片受体与痛觉过敏的关联中起到重要作用。阿片受体是G 蛋白偶联受体, 通常激活时与抑制性G 蛋白结合, 产生钾离子外流, 促进细胞膜超极化, 抑制伤害性信号传递, 但是受体同样可以向兴奋性转变, 它与兴奋性G 蛋白结合, 产生细胞膜去极化效应, 从而促进伤害性信号的传递, 该作用也促进N
7、MDA 受体的开放, 更加有利于痛觉过敏的发生。因此, 阿片受体与抑制性G 蛋白( Gi) 偶联产生镇痛作用, 与兴奋性G 蛋白( GS) 偶联产生痛觉过敏。 Neuroscience, 2009, 164( 2) : 435- 443,3 外周受体的作用,外周受体在OIH 的机制中也具有一定的作用。瞬时受体电位香草酸亚型1( TRPV1) 是一个非选择性的阳离子通道。已有证据表明它在OIH 中起着重要作用。免疫组化证明, TRPV1 与NMDA受体共同存在于后根神经节神经元中, 而且, 在正常情况下, 吗啡通过与抑制性G 蛋白( Gi) 偶联以及cAMP 通路抑制TRPV1 的活性。,4 内
8、源性神经肽的作用,反复或持续给予阿片类药物能够使中枢产生较多的内源性神经肽, 其中以强啡肽、胆囊收缩素、P 物质等为多见。强啡肽是体内自己产生的一类内源性的具有类似吗啡作用的肽类物质, 具有很强的类吗啡活性。接受瑞芬太尼麻醉的小鼠, 伤害性反应阈值显著下降, 与之对应的是强啡肽水平的升高。 Mol Pharmacol, 2010, 77( 2) : 185- 194,5 抑制性神经递质受体系统功能降低,在成人神经系统, GABA 是脊髓和脊髓上结构中调节疼痛的主要抑制性神经递质, 而细胞内氯离子浓度稳态是GABA 受体功能正常的基础。决定细胞内氯离子浓度的主要蛋白是钠-钾-氯离子联合转运体(
9、NKCC1)和钾-氯离子联合转运体( KCC2) , 它们在疼痛和痛觉过敏中扮演着重要的角色。,有实验表明NKCC1 具有启动痛觉过敏的作用。此外, 还有一些研究表明, NKCC1 的升高和/或KCC2 的下调在脊髓损伤后的神经病理性疼痛、糖尿病性神经病理性疼痛以及炎性痛中发挥重要作用。因此, 尽管还没有这些阳离子联合转运体在OIH 中作用的报道, 但是它们在OIH 中的作用不容忽视。 Pain,2008, 140( 1) : 48- 57,6 信号转导通路在OIH 中的作用,钙/ 钙调素依赖性蛋白激酶II ( CaMK II ), 是突触后致密结构中含量最丰富的蛋白质, 涉及CaMK II
10、信号转导通路的研究多集中在学习与记忆领域, 直到近期才被首次证明CaMK II 作为细胞机制在诱导及维持OIH 中起到非常重要的作用, 而此前只是有研究证明通过抑制脊髓或脊髓上水平的CaMK II 能够预防或逆转阿片耐受和阿片依赖。,蛋白激酶C( PKC) 在中枢神经系统中分布很广, 是一种重要的调节疼痛的胞内信使。有人证明PKC膜转位的增加与瑞芬太尼诱导痛觉过敏密切相关。丝裂原活化蛋白激酶( MAPK) 是真核细胞中控制细胞功能和存活的重要细胞内信号分子, 它们在介导细胞内信号转导、调节神经元可塑性、炎性反应以及疼痛调节中起到关键作用 。有研究证明它作为信号转导通路参与产生吗啡耐受及热痛觉过
11、敏。 Brain Res Rev, 2009, 60( 1) : 135- 148,7 与阿片药物耐受类似的机制,耐受是指阿片介导的抗伤害性感受通路的脱敏，而OIH是指促伤害性感受通路的敏化。尽管OIH 与阿片药物耐受是两个完全不同的概念, 但是两者可能在很大程度上存在相同的发病机制。OIH发生时传入神经纤维的敏化，同样促使药物疗效降低，加速药物耐受的形成。药物耐受是可以通过增加药物剂量来治疗，但同样的处理反而可加重OIH。因此, 可以从阿片药物耐受的研究中寻找OIH 机制的线索。,白介素-10的作用：白细胞介素( IL) 是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。 在传递信息激活与调节免疫
12、细胞功能,以及在炎症反应中起重要作用。有研究发现超低剂量纳洛酮与吗啡联合应用能够通过上调IL-10 而有效抑制吗啡耐受。 Behav Brain Res, 2010, 207( 1) : 30- 36,残余阿片药物的作用:在小鼠吗啡耐受模型中, Rubovitch 等应用大剂量纳洛酮彻底拮抗吗啡的作用后, 吗啡诱导产生的痛觉过敏消失, 因此提出痛觉过敏是由吗啡的残余药物作用引起的。有证据表明, 阿片药物耐受直接受NMDA/ NO级联反应调节,即激活NMDA 受体后, 突触后神经元细胞内Ca2+ 浓度增加, Ca2+ 与钙调素结合, 随后激活一氧化氮合酶, 刺激产生NO, 产生的NO导致周围神经
13、元释放更多的谷氨酸, 从而正反馈地增加NMDA 受体活性, 形成OIH。 Arch Biochem Biophys, 2009,484( 2) : 238-241,三、OIH与围术期镇痛对策,术后疼痛( postoperative pain) 是手术后即刻发生的急性疼痛( 通常持续不超过7 d) , 其性质为急性伤害性疼痛,也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。术后镇痛常用药物：对乙酰氨基酚；非甾体类抗炎药；选择性COX2 抑制药；阿片类镇痛药。 -中华医学会麻醉学分会成人术后疼痛处理专家共识临床麻醉学杂志2010；26（3）,1. OIH和术后疼痛,阿片类药物的痛觉过敏与术后疼痛之间的具有
14、协同作用关系，它们增强术后痛觉敏化现象。术中使用的阿片类药物可能促进术后疼痛，并且可能参与了术后慢性疼痛的形成。实验发现术中接受芬太尼，瑞芬太尼皮下注射的切口痛模型小鼠术后痛觉过敏作用较接受生理盐水对照组明显增强。其中瑞芬太尼的作用更加显著。OIH加重术后疼痛的临床现象给术后疼痛治疗提出了挑战。但是目前还没有这方面的系统研究报道。,2. 阿片类药物痛觉过敏的治疗,伴随OIH机制研究的进展，OIH治疗手段也日益增多，许多药物都曾被选用，其中研究最多的还是NMDA受体拮抗剂，其他还有一氧化氮合成酶抑制剂、环氧化酶抑制剂，以及钙离子通道阻断剂等等。氯氨酮: 在众多NMDA受体拮抗剂中，对于氯氨酮OI
15、H的治疗作用研究最多。许多临床研究和动物实验均发现小剂量的氯氨酮能够抑制吗啡、芬太尼、以及瑞芬太尼产生的痛觉过敏作用，并且部分研究还发现其同时增强这些阿片类药物的镇痛效果。但是也有部分研究并没有发现这些治疗效果。,氧化亚氮: 是中枢NMDA受体的拮抗剂，它同时能够抑制间断注射芬太尼产生的大鼠痛觉过敏作用，该抑制效应随着氧化亚氮吸入浓度的增加而延长，氧化亚氮还能够降低同时接受芬太尼间断注射和角叉菜碱炎性痛的术后切口疼痛模型大鼠的痛觉过敏现象。虽然NMDA受体拮抗剂能够治疗OIH，但是由于兴奋性谷氨酸受体在体内广泛分布，阻断这类受体可能会产生许多神经系统不良反应，因而不适合临床麻醉和疼痛治疗。氯氨
16、酮具有循环系统和神经系统的副作用，因此在手术麻醉期间也不能够常规使用氯氨酮来治疗OIH的不良反应。,阿片受体拮抗剂: 极小剂量纳络酮的被认为能够竞争性拮抗与Gs蛋白偶联的兴奋性阿片受体功能，因而能够增强阿片类药物的镇痛作用，并降低其耐受和OIH的副作用，部分临床研究证实了纳络酮能够减少下腹部手术患者术后24h的吗啡消耗量，减少恶心呕吐和皮肤骚痒的发生，但是也有研究发现纳络酮不能够降低术后吗啡的消耗量。 对于另一类阿片受体拮抗剂纳曲酮的研究发现，其能够抑制海洛因的OIH作用，一种复合极低剂量纳曲酮和羟考酮的新型镇痛药物已经通过了临床期试验观察，被证明能够显著的降低单纯使用阿片类药物所产生的副作用
17、，减少OIH发生，增强镇痛效果。 Neuroscience, 2005, 135( 1) : 247- 261,钙离子通道拮抗剂对于OIH同样具有治疗作用。研究发现：鞘内给予L型钙离子通道阻断剂氯硝地平，能够阻断反复鞘内和全身给予吗啡产生的热痛觉过敏和触觉过敏现象，该作用与钙离子通道拮抗剂降低持续吗啡处理后脊髓内兴奋性氨基酸浓度增高有关。有报道术中静脉注射硫酸镁可有效预防瑞芬太尼术后痛觉过敏，促进患者术后功能恢复且不增加不良反应。硫酸镁预防瑞芬太尼术后痛觉过敏局解手术学杂志2011:20;33,有报道关腹前应用曲马多1.5mg/kg,氯诺昔康0.15mg/kg或者氯胺酮0.5mg/kg，均可减
18、轻瑞芬太尼急性痛觉过敏现象，其中氯胺酮效果最佳。 -不同药物减轻瑞芬太尼急性痛觉过敏的临床观察现代实用医学 2009:21;3一般认为，OIH的产生与阿片类药物的药代动力学有关。药物作用时间越短，OIH现象越明显，且出现越快。超短的半衰期可直接导致快速耐受的发生。主要的处理手段为静脉给予小量的芬太尼或非甾体类抗炎药等。,目前并没有关于阿片类药物痛觉过敏临床治疗的完整有效方案。这一方面是由于关于OIH的形成机制尚未清晰，另一方面是目前临床麻醉和疼痛治疗并没有真正重视OIH现象，或者将OIH与阿片类药物耐受互相混淆。因此需要在深入探索OIH机制的同时，加强临床麻醉手术后疼痛治疗的观察和诊断，合理规范的使用阿片类镇痛药物。同时复合使用其他药物，以期尽可能减少OIH的发生，发挥阿片类药物的治疗效果，消除患者不必要的疼痛。,3. 结 论,谢 谢！,
