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1、Targeted on HER2, Focused on living,延长各期HER2阳性乳腺癌患者的生存,HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量,1987著名杂志科学发表HER2对乳腺癌的意义,HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,HER2阳性对生存期的影响,HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期HER2 阳性3年HER2 阴性6-7年,Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782,1 = 基因拷贝数
2、2 = mRNA 转录3 = 细胞表面受体蛋白表达4 = 细胞外受体功能域释放,A = HER2 DNAB = HER2 信使RNAC = HER2 受体蛋白,正常,过度表达/扩增,细胞核,细胞质,细胞膜,1,2,3,4,C,B,A,HER2阳性：过度表达/扩增,HER2 表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致,*Mainly distant metastases. *Liver and lung metastases. Lymph node metastases were analysed in all cases, except in the studies by Vincent-Salomon
3、 et al (2019) and Gancberg et al (2019), where distant metastases were analysed.,StudyMasood & Bui (2000)Shimizu et al (2000)Simon et al (2019)Tanner et al (2019)Gancberg et al (2019)Vincent-Salomon et al (2019)Tsutsui et al (2019)Carlsson et al (2019),Primary tumours32%38%25%28%29%25%25%55%,Metasta
4、ses32%38%22%28%27%*20%*25%55%,Percentage IHC overexpression,HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量,赫赛汀：靶向HER2的人源化单抗,用于治疗HER2阳性乳腺癌治疗结果生存率提高达45%疗效改善并持续维持生活质量,95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特异性，显著降低免疫原性(HAMA),HER2,赫赛汀,Tumourcell,+,ADCC是赫赛汀重要的作用机制之一,ADCC,FcgRIII,NK cell,HER2的认知赫赛汀的独特作用机
5、制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量,Vogel C, et al. J Clin Oncol 2019;20:71926,临床获益(n=84),治疗有效率 (95% CI),所有患者 (n111),26% (18,34),IHC 3+ (n=84),35% (24,44),FISH+ (n=79),34% (26,56),CR, PR, SD 6m,48%,39例患者12个月后仍然没有出现疾病进展,TTP 3.8个月，中位生存期24.4个月,赫赛汀一线单药临床显示IHC 3+与FISH+患者临床获益最大 (H0650g),H0648g,R,HER2, hum
6、an epidermal growth factor receptor 2; MBC:metastatic breast cancer; IHC: immunohistochemistryAC : docorubicin 60mg/m2 or epirubicin 75mg/m2 + cyclophosphamide 600mg/m2 P : paclitacel 175mg/m2 H, trastuzumab 4 mg /kg loading does then 2mg/kg qw until progressive disease;,No prior anthrayclines,Prior
7、 adjuvant anthrayclines,HER2-positive MBC (IHC3+ and / or IHC 2+)No prior chemotherapy for MBC(n=469),AC q3w 6cycle,赫赛汀一线联合化疗及紫杉醇生存优势显著(H0648g),1.00.80.60.40.20,05101520253035404550,18,25,时间 (月),赫赛汀 + 紫杉醇紫杉醇组*,40%,赫赛汀 +化疗 化疗组*,p0.05,1.00.80.60.40.20,20,29,05101520253035404550,时间 (月),生存概率,45%,生存概率,*7
8、0% 单纯化疗组的病人疾病进展后交叉使用赫赛汀,Slamon D et al. N Engl J Med 2019;344;78392,M77001,R,HER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC, metastatic breast cancer; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry; R, randomisation; PD, progressive disease; H, trastuzumab; T, docetaxel;,1s
9、t-line therapy for HER2-positive MBC,T: 100 mg/m2 q3w6cycle,T: 100 mg/m2 q3w 6cycle,H: 4 mg/kg loading dose 2 mg/kg qw,HER2-positive MBC (FISH+ and / or IHC 3+)No prior chemotherapy or taxanes for MBCBaseline LVEF50%(n=188),Extra et al. Eur J Cancer. 2019;2:125.,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,8.5 个月,22.7月,3
10、1.2月,赫赛汀 + 多西紫杉醇多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,赫赛汀一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期(M77001),时间 (月),1 Slamon et al. N Engl J Med. 2019;344:783792.2 Baselga J. Oncology. 2019;61(Suppl. 2):1421.3 Extra et al. Eur J Cancer. 2019;2:125. Abstract 239.,H0648g*1,2,M770013,临床疗效,H + P,(n=68),P,(n=7
11、7),H + D,(n=92),D,(n=94),ORR (%),49.0,17.0,61.0,34.0,TTP (月),7.1,3.0,10.6,5.7,OS (月),24.8,17.9,31.2,22.7,赫赛汀联合紫杉一线治疗改善长期生存,*转移性乳腺癌患者IHC 3+,TAnDEM: 赫赛汀+阿那曲唑一线治疗MBC III期临床试验,阿那曲唑单药治疗出现疾病进展者给予含赫赛汀方案治疗,HER2阳性, ER阳性 MBC(n=208*),R,阿那曲唑 1mg qd + 赫赛汀 4mg/kg 起始剂量 2mg/kg qw 直至疾病进展,*剔除一例未服用所给药物患者,Kaufman B, et
12、 al. Oral presentation at ESMO 2019 (Abstract LBA2),阿那曲唑 1mg qd直至疾病进展,PD,1 Wardley A, et al. Poster presented at SABCS 2019 2 Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2019 (Abstract LBA2),TAnDEM 2,临床疗效,H + An,(n=103),An,(n=104),TTP (月),4.8,2.4,PFS (月),4.8,2.4,赫赛汀其他一线联合治疗改善长期生存,OS (月),28.5,17.2,P值
13、,0.0007,0.0016,0.048,对HER2阳性和激素受体阳性的转移性乳腺癌患者通过赫赛汀联合芳香化酶抑制剂的联合治疗可以显著改善生存,赫赛汀联合化疗临床数据汇总,ORR,赫赛汀治疗进展后继续赫赛汀治疗的临床研究,Hermine研究,221例患者接受了赫赛汀一线治疗并随访两年,两年期间185例患者出现了疾病进展或死亡a,其中107例患者出现进展后进行使用含赫赛汀的方案治疗b,70例患者疾病进展后停用了赫赛汀治疗c,A8例患者无数据; b继续赫赛汀治疗或进展后继续治疗 30 天; c进展后停止了赫赛汀治疗或出现进展 ( 30 days) 或 30 days前已停止了赫赛汀治疗,623例患
14、者入组: 均为HER2阳性 MBC 接受赫赛汀治疗,Extra et al 2019,HER2阳性患者疾病进展时改用化疗方案继续赫赛汀治疗是最好的选择,概率,月,0,5,10,15,20,25,30,21.3,n=70,n=107,中位OS,月, 值,21.34.6,0.001,95% CI,17.9, 29.42.8, 10.5,4.6,Extra et al 2019,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,HER2-positive MBCProgression under Herceptin-based 1st-line therapy + taxane or under He
15、rceptin monotherapy or non-taxane(n=156),GBG-26 研究,von Minckwitz et al 2019,HER2, human epidermal growth factor receptor 2;MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks,R,Trial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG
16、,GBG-26: continuation of Herceptin prolongs TTP by nearly 3 months,von Minckwitz et al 2019,Median follow up: 15.6 monthsaMedian TTP in months,GBG-26: continuation of Herceptin suggests improvement of OS,von Minckwitz et al 2019,Median follow up: 15.6 monthsaMedian OS in months,研究证明越早使用赫赛汀获益更多,1.0,生
17、存概率,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,赫赛汀 +多西紫杉醇(n=92)多西紫杉醇交叉赫赛汀(n=45)多西紫杉醇(n=49),19.1月,24.5月,31.2月,12个月,Extra et al. Eur J Cancer. 2019:125.,越早使用赫赛汀获益更多(M77001),时间 (月),显著提高总体有效率延长疾病进展时间（TTP）延长总生存期(OS)治疗进展后再治疗依旧有效越早使用赫赛汀获益越多,赫赛汀治疗MBC的关键性临床研究证明,HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量,主要不良反应多为轻至中度,0 10
18、20 30 40,赫赛汀一线单药治疗安全性评估,赫赛汀联合紫杉醇一线治疗安全性评估,患者对赫赛汀联合紫杉醇的耐受性良好，与单用赫赛汀 或紫杉醇不良反应相似 主要为轻中度相关不良反应 包括：肌痛、感觉异常、脱发、关节痛和疲劳 心脏毒性不明显,10年的临床应用经验证明赫赛汀良好的心脏安全性,H0648g M77001 TAnDEM,P + HD + HAn + H,NR17.44.0,重度 CHF, %,心性死亡, n,无症状性 LVEF 降低, %a,治疗组,MBC 试验,a 由于评估标准不同因而无法比较相关数据; b另有1例患者在参与一项新的蒽环类研究期间接受研究治疗后发生左右心室致死; c中
19、位随访1年 LVEF, 左心室射血分数; an, 阿那曲唑;cum, 累积发生率,9192103,n,Slamon 等人2019, 2019; Marty 等人2019; Kaufman 2019; Perez 等人2019; Rastogi 等人2019; Smith 等人2019,21.2b0,000,赫赛汀治疗保证患者最佳的生活质量,60,50,40,30,20,10,0,总体QoL,躯体,角色,社会,情感功能,疲劳感,P=0.05,患者率(%),CT,H + CT,HER2的认知赫赛汀的独特作用机制赫赛汀治疗HER2阳性MBC关键性临床研究赫赛汀安全性分析用法与剂量,赫赛汀每周一次方案
20、,Continued,7,14,21,28,35,42,49,56,63,Day0,赫赛汀 2mg/kg,1 week,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,2mg/kg,赫赛汀叁周一次方案,8mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,6mg/kg,3 week,赫赛汀用法用量,时间（周）,赫赛汀 (g/mL),每周方案,三周方案,140120100806040200,147101316192225283134,时间（周）,赫赛汀 (g/mL),140120100806040200,147101
21、316192225283134,赫赛汀/紫杉醇三周一线联合方案药代动力学的比较,Gelmon K, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;20:69a (Abstract 271),三周方案和每周方案药代动力学的比较,每周方案*,三周方案,100-120,20-50,218,51.4,AUC（ng/mL）,50-55,53,Peak（g/mL）,Trough（g/mL）,*赫赛汀单药和联合化疗每周疗法的多中心临床研究,三周方案中赫赛汀药代动力学与每周方案基本相似,赫赛汀用法,首剂 4mg/kg或8mg/kg，90分钟静脉滴注，观察2小时维持剂量 2mg/kg每周
22、一次或6mg/kg每三周一次，30分钟静脉滴注疗程用至疾病进展止,赫赛汀的用量和包装,所需溶液的体积 = 体重（Kg）剂量（4mg/Kg负荷量或2mg/Kg维持量） 21（mg/ml，配置好溶液的浓度）,赫赛汀440mg 冻干粉20ml 无菌注射用水,赫赛汀溶液的配置,以针筒抽取20ml无菌注射用水注入冻晶粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈震荡。用赫赛汀包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2-8 C下可保存28天，并可多次抽取。将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶液浓度为21mg/ml，共约21ml。按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水用于静脉滴注。禁用葡萄糖,总结,赫赛汀单药或联合化疗显著延长各期HER2阳性MBC患者 生存 通过阻碍HER2生长因子阻断下游信号传输 激活免疫系统，从而定位并捶毁肿瘤细胞 越早使用赫赛汀获益更多 赫赛汀提高HER2阳性患者的生存质量,谢谢！,供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019),
