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1、非侵入性脑刺激（NIBS）技术在脑卒中康复中的应用及策略,脑卒中,国民第一位死因。每年新增200万（每12s新发1例），70%留有不同程度运动、认知、语言、吞咽、情感、活动障碍。每年经费投入100多亿。,2,脑卒中后治疗,3,脑卒中后康复,4,非侵入性脑刺激技术,经颅磁刺激（TMS）经颅直流电刺激（tDCS）经颅脉冲刺激（tPCS）经颅交流电刺激（tACS）经颅超声刺激（tUS）,5,TMS：电流-磁场-电流,6,调控神经生理和生化过程,感应电流-神经元兴奋性改变（动作电位）长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）GABANMDA胆碱多巴胺神经元-突触-环路-网络,7,8,不同的调控作用,1
2、Hz(常用3或5Hz)的rTMS阈上刺激可以增加神经元兴奋性，而1Hz的阈上刺激可以降低神经元兴奋性。间断性和连续性节律串刺激（intermittent and continuous theta-burst stimulation，iTBS and cTBS) 是阈下rTMS方式，iTBS增加、cTBS降低神经元兴奋性。,9,成对关联刺激（paired associative stimulation，PAS）， 通过把外周神经（如正中神经）和对侧初级运动皮质（M1）刺激结合，导致类似LTP/LTD的改变。外周-皮质的刺激间间隔（interstimulus interval，ISI) 长短决定这
3、种改变是兴奋或抑制的。,不同的调控作用,10,Giovanni et al, 2014,11,脑卒中的TMS研究广泛,运动障碍（偏瘫）、言语语言障碍（失语、构音障碍、言语失用）、知觉（偏盲）、认知障碍（记忆障碍、偏侧忽略症、失用症、执行功能）、吞咽障碍、情感障碍、疼痛、自主神经功能异常、日常生活能力等。,12,运动诱发电位,Motor evoked potentials（MEP）：阈上TMS导致上运动神经元的的一连激活，继而导致脊髓alpha运动神经元激活，并被表面或针式肌电图（EMG）在靶肌肉记录电位活动。幅值、曲线下面积、潜伏期等用来评测运动皮质兴奋性。,13,静息运动阈值,Resting
4、 motor threshold（rMT）：10次TMS刺激引起5次小幅度（正负50V左右）MEP时的刺激强度（用TMS机器强度%表示）。反映了神经元的膜兴奋性，和Na+、Ca+离子通道状态及白质束微结构有关。,14,Central motor conduction time （CMCT）：指TMS的诱发信号从运动皮质沿着皮质脊髓束到（支配上下肢的）脊髓运动神经元的时间。反映下传运动通路的病理及发展过程。CMCT延长见于皮质脊髓束的传导减慢，提示皮质脊髓束的受损，如轴突受损或脱髓鞘变化。CMCT计算方法：皮质TMS的MEP潜伏期减去外周TMS的MEP潜伏期，包括颈神经根刺激计算法或F-波检测法
5、。,中枢运动传导时间,15,CMCT=MEP潜伏期-(M-wave latency + F-wave latency -1)/2.,16,皮质内抑制或兴奋,同一线圈在M1释放成对刺激（paired-pulse TMS，ppTMS），第一个条件刺激（conditioning stimulation, CS）可能对其后的检测刺激（test stimulation，TS）产生兴奋或抑制作用，即反映了皮质内的抑制或兴奋。,17,皮质内抑制或兴奋,短间隔皮质内抑制 (short-interval intracortical inhibition, SICI)：阈下CS，间隔1-6ms给予阈上TS，MEP
6、较单独阈上TS受到抑制。与GABAA有关。长间隔皮质内抑制 (long-interval intracortical inhibition，LICI), 阈上CS，间隔50-200ms给予阈上TS，MEP降低。与GABAB有关。皮质内促进 (intracortical facilitation，ICF), 阈下CS，间隔8-30ms给予阈上TS，MEP较单独TS增高。与NMDA介导的兴奋性突触后电位有关。,18,19,皮质静息期,Cortical silent period （CSP)对侧静息期(contralateral silent period，cSP)：阈上TMS刺激M1，导致对侧自主
7、运动（20%MVC）肌肉所产生的肌电活动被抑制。与GABAB有关。,20,同侧静息期,Ipsilateral silent period（iSP)：阈上TMS刺激M1，导致同侧自主运动肌肉产生的肌电活动被抑制。兴奋性谷氨酸通路刺激了对侧半球的GABA环路，起到抑制作用，及反映了跨胼胝体抑制。,21,半球间抑制,Interhemispheric inhibition（IHI)一个半球M1的阈上刺激（CS），10ms左右后另一半球M1的阈上刺激(TS)。与跨皮质的谷氨酸神经元兴奋对侧M1的GABA-B抑制性中间神经元有关。,22,传入性抑制,Afferent inhibition，阈上外周神经（如
8、正中神经）刺激（CS）后给予对侧半球M1阈上TMS刺激（TS）。短潜伏期传入性抑制(short-latency afferent inhibition， SAI ) ，N20潜伏期+（2-8ms）。长潜伏期传入性抑制 (long latency afferent inhibition, LAI )，N20潜伏期+（100-300ms）。反映乙酰胆碱通路功能。,23,Giovanni et al, 2014,24,Giovanni et al, 2014,25,TMS检测指标在卒中结局预测中的作用,Giovanni et al, 2014,26,27,Neuropsychology Lab. o
9、f Saarland University, 2008,Prof. Georg Kerkhoff,28,特点,方便安全副作用小：痒、轻微皮肤刺痛或头痛价廉方便科研（假刺激设置容易）可以on-line训练（同时做PT、OT、ST）,29,tDCS,不像TMS一样，不能直接地引起动作电位（AP），而是调节神经元的静息膜电位，改变神经的兴奋性，导致神经元自发放电的可能性增加/降低。,30,31,正极Anode,负极Cathode,即刻效应,这种tDCS直接产生的正极去极化，神经元兴奋性提高；负极超极化，神经元兴奋性降低，是与电压控制型离子通道的变化有关。正极下的神经元细有Na+的进入，从而细胞内的负
10、电位不那么“负”（去极化，易兴奋）；而负极下的神经元有Cl-流入或K+流出，使细胞内负电位“更负”（超极化，难兴奋）。,32,持续/后效应,20-30分钟的tDCS刺激，效应会持续数十分钟甚至数小时。多次的tDCS治疗，效应积累可以持续数天至数月。,33,？,34,After-effects of anodal tDCS on motor cortical excitability,Nitsche, et al. 2004,长时程增强（LTP）,35,一定量的高频刺激可引发突触后细胞的持久增强反应。与配体门控性/化学门控性离子通道有关。是脑神经环路重塑，学习、记忆等脑功能改善的基础。正极可以促
11、进LTP。,36,37,Mechanisms of plasticity,NMDA receptor activation,Growth factors,Neurogenesis?,Axonal Growth,Synaptogenesis,Unmasking of silent synapsis,Up-regulation of immediate early genesis/transcriptionfactors,LTP,38,电流密度分布,40,电流分布,41,1:1 / 1:4,42,tDCS与行为学训练的结合,毕竟是神经调控技术，不能直接产生AP。与特定目标的训练相结合，会触发特定神
12、经网络的激活，这样尽管tDCS电极（正极）面积较大，但会使与任务有关的脑网络的兴奋性提高并产生AP，达到特定神经环路的重塑。,43,tDCS与行为学训练的结合,先进行行为学训练，然后tDCS巩固疗效。先进行tDCS治疗，在兴奋性提高的基础上进行行为学训练。行为学-tDCS-行为学（半天内）Online或后半段OnlinetDCS与其后的训练不要隔太长时间,44,擅于利用即刻效应去评价是否有效，尤其是是否起到“反作用”。,45,擅于利用客观手段评价疗效和即刻/早期功能变化：fMRI、EEG、TMS（MEP、CMCT、ICF/ICI）。,NIBS的应用策略？,46,脑卒中后脑活动变化,在患肢活动时
13、：病灶M1的活动下降。病灶同侧运动前皮质（PM）和辅助运动区(SMA)活动增加（典型的大脑中动脉阻塞常会保留）。对侧未受累半球产生较健康人做同样运动时的更多激活。激活范围与受损半球的损害程度有关，损害最严重的对侧半球激活最广泛。,47,48,49,Shailesh et al., 2012,50,Shailesh et al., 2012,51,Shailesh et al., 2012,52,对侧半球激活：同侧支配,患肢运动时同侧半球（未受累半球）的M1激活增加，可能与通过小比例的（10%）的未交叉的锥体束促进患肢运动恢复有关。,53,脑重塑的意义,TMS抑制受累和未受累半球的背侧前运动皮质
14、（PMd）以及未受累半球的M1和顶上小叶后，患者偏瘫肢体的运动功能进一步下降。提示这些重塑性变化在运动恢复中的代偿作用。 （左脑梗死失语患者右脑梗死后语言功能下降。）,54,卒中脑重塑及恢复的模型,半球间竞争模型：健康人两半球间存在相互、平衡性的抑制或竞争。脑卒中导致一侧半球受损破坏了这种平衡，使受累半球对于未受累半球的抑制减弱，未受累半球对受累半球的抑制增加，因此受累半球遭受“双重障碍”，即受损和过多的受抑制。,55,半球间抑制模型,(-),(-),Inhibit,Excite,Low-frequency rTMSCathodal tDCS,High-frequency rTMSAnodal
15、 tDCS,Adapted from Hamilton et al., 2011,56,57,“代偿模型”,Vicariation model，病灶之外的脑区的活动是对受损脑区功能的代偿，包括对侧未受累半球的活动。,58,两种模型决定两个TMS应用方向,半球间竞争模型和代偿模型使TMS神经调控的应用策略相反。半球间竞争模型认为，对未受累半球的抑制会减少其对于受累半球的异常抑制，从而有利于脑卒中恢复。而代偿模型认为上述策略是不利的，因为将降低未受累半球激活所起到的功能代偿作用。,59,“双相平衡”恢复模型,Bimodal balancerecovery model 引入了一个新参数-“结构保留度
16、”，即卒中后神经通路和联接所保留的程度。结构保留度的大小（如运动区、皮质脊髓束的保留度）决定半球间竞争模型和代偿模型哪一种占优势。结构保留度高，则半球间竞争模型较代偿模型更能预测恢复，而代偿模型在结构保留度较低时占优势。,60,Bimodal balancerecovery model,61,支持新模型的证据,通过弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）对于内囊后肢各向异性分数（fractional anisotropy， FA) 的分析，可以区分哪类患者更适合在未受累半球用抑制性刺激（低频TMS），哪类更适合做受累半球的兴奋性刺激（高频TMS）。受累半球皮质脊
17、髓束FA值广泛降低的患者对于未受累半球抑制性TMS反应较差，而皮质脊髓束受损较轻的患者反应较好。,Bradnam et al., 2012,62,支持新模型的证据,TMS和功能性磁共振（fMRI）结合的研究发现，卒中脑损害严重的患者，未受累侧半球的背侧前运动皮质（PMd）对于受累半球M1的功能是促进的，而对于损害较轻或者对于健康人，PMd则抑制对侧M1。,63,TMS应用策略,选择基于预测恢复机制的个体化TMS干预策略。卒中类型（缺血/出血）、病灶部位（皮质/皮质下、不同脑区）、病灶大小、传导束保留度（DTI-FA）、病程（急性/亚急性/慢性/稳定）、功能障碍严重程度以及对于TMS的反应等-
18、最佳TMS应用的算法？,64,65,66,联合脑功能成像,除利用TMS反映脑重塑的各种指标（兴奋/抑制、同侧/对侧半球、GABA/NMDA/ACH）外，脑功能成像，如fMRI、EEG/ERP等，可以反映脑区功能性变化、判断与正常激活的异同、揭示脑区间的功能联接及动态变化，可以用来指导选择理想的TMS方案（部位、兴奋/抑制）。,67,“读脑仪”,68,fMRI,69,BOLDfMRI原理,血液中脱氧血红蛋白是顺磁性物质，可缩短T2*时间，在T2*加权成像时，使局部的信号强度减弱。大脑活动时，相应神经细胞激活，激活区血流过度增加，超出氧供需要。使得局部引流静脉内的脱氧血红蛋白稀释，即顺磁性物质水平
19、下降。减少了导致局部信号减弱的影响，使神经元活动区的T2*信号强度增加。检测这种微小的信号增加，并显示其空间分布及其动态过程，对脑组织进行功能成像。,70,BOLDfMRI原理,DeHb/OxyHb MR signal ,71,如何获知脑功能变化信息,执行任务,脑区产生功能活动,神经元代谢变化,局部血流变化,血液里磁性物质水平变化,磁信号的变化,MRI检测到,72,fMRI 检测示意图,73,BOLD-fMRI快速图像采集,EPI：回波平面成像（echo planar imaging）是目前最快的MRI信号采集方式，而非MRI扫描序列。EPI必须结合特定的激发脉冲才能成为真正的MRI序列。如梯
20、度回波平面成像(GRE-EPI)和自旋回波平面成像(SE-EPI)。 1s内可以采集整个大脑的多层图像。,74,Statistical Mapsuperimposed on anatomical MRI image,Functional images,Time,fMRI激活统计分析,75,2022/11/30,76,语言加工的脑激活,帮助选择更加合理的治疗策略和方法,(-),(+),确定TMS刺激部位，兴奋或抑制。,R,L,77,利用功能联接信息选择优化方案,78,Christian et al., 2010,DTI/DTT:关键纤维的“保留度”确定NIBS策略,DTI-FA：提供NIBS改善
21、语言机制信息,80,10天iTBS左半球引起语言功能改善和刺激的脑区纤维束FA值增高,VLSM：帮助预测和筛选患者,Voxel-lesion mapping-symptom：基于体素的损伤-症状映射。分析对A-tDCS刺激左语言区疗效好坏的关键病灶位置。基底节、岛叶以及上下纵束损害导致A-tDCS刺激左语言区效果差。,81,Campana et al., 2015,磁共振波谱-MRS,82,预测和策略选择,83,84,TMS-EEG：反映语言相关皮质兴奋性变化,85,TMS刺激参数变化优化治疗策略,TMS同时主动收缩肌肉促进疗效,比较单纯5Hz的M1刺激与5Hz的M1刺激同时刺激对侧手进行最大
22、程度握拳，以MEP的幅度和潜伏期反映运动皮质兴奋性，发现两者均可以提高兴奋性，但同时主动收缩肌肉导致更佳的兴奋性提高，维持时间延长。(Yin, Shan et al., 2015),86,双侧NIBS治疗,未受累侧半球抑制性NIBS（低频TMS或负极tDCS）可以降低未受累侧皮质对于受累侧的过度抑制，有利于受累侧皮质兴奋性增加和功能提高，但没有直接增加受累侧皮质对于未受累侧皮质的抑制。受累侧半球兴奋性NIBS（高频TMS或正极tDCS）可以提高受累侧皮质兴奋性，增加对未受累侧的抑制，但没有降低过度增高的未受累侧兴奋性和过度对受累侧的抑制。双侧NIBS（未受累侧低频TMS+受累侧高频TMS/正极
23、tDCS）更有利于受累侧皮质的恢复和半球间相互抑制的平衡，更有利于精细的或双侧协调的运动。,87,TMS刺激与其他干预结合,TMS结合CIT：较单纯TMS或CIAT/CILT更能改善语言交流能力（周，单等，2014）。TMS与药物（氟西汀）结合TMS+氟西汀；sham TMS+氟西汀；sham TMS+氟西汀安慰剂（运动、single/ppTMS）TMS与VR训练结合TMS与Robot训练结合TMS与AOT（基于镜像神经元理论）。,88,NIBS与其他干预结合,NIBS与动作观察训练（基于镜像神经元理论, MNS）手动作观察可以激活镜像神经元网络（左半球与语言环路重叠）从而有利于失语症语言功能恢复。（陈文莉，单春雷等，2014；Chen, Shan et al., 2015）。,89,MNS区,语言区,90,91,热爱,付出,92,93,94,谢谢大家！,95,
