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1、骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用,骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松症及伊班膦酸钠的应用骨质疏松的概念 骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病,骨质疏松的概念,骨质疏松症是一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病,WHO定义图解,T-值,正常骨密度,骨密度降低,骨质疏松症,World Health Organization (WHO), 1994,50岁以上髋部骨折发生情况,万,骨质疏松白皮书2008年,髋部骨折流行病学,骨量（骨骼总钙含量，克）,年龄（岁）,Home Care Provider,1997,Vol.2,No
2、1,37-40,30岁达到高峰,正常椎骨和骨质疏松症椎骨,弯腰、驼背、身高变矮,1000万 男220万，女780万,估计每年直接花费在120-179亿美元，到2040年约500亿,1500万骨折,Clinical Therapeutics, Vol29,No. 8,2007,经常发生、费用昂贵、严重影响生活质量,Bone Densitometry in Clinical Practice.BMJ.1995;310:1507-1510,椎骨和髋关节骨折后果严重,髋关节骨折的疼痛持续6个月髋关节骨折会有1/3失去活动能力增加死亡率的17%椎骨骨折还会有其它并发症,原发和继发性骨质疏松症,原发性骨质
3、疏松症 : 绝经和增龄继发性骨质疏松症 : 疾病和药物 1. 外源性的皮质激素, 库兴综合症 2. 甲旁亢、甲亢, 性腺机能减退 3. 多发性骨髓瘤 4.多种慢性肾脏疾病所致的肾性骨营养不良 5.胃肠营养性疾病：神经性厌食症，各种消化道的紊乱. 6.肝病、血液系统疾病 7.器官移植 8.神经肌肉系统疾病 长期制动、太空旅行 9.酒精中毒 10.药物、毒物,2010年的NOF指南中骨质疏松症的危险因素,绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时,应当接受药物治疗 已发生(临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者；股骨颈或腰椎T值-2.5，除外继发原因；低骨量(股骨颈或腰椎T值在-1.0 -2.5 之间) ，
4、使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性20%者；对10年骨折的可能性高于或低于这些水平的患者,临床医师判定和/或患者的选择可以进行治疗。,NOF 2010指南需要药物治疗者,可引起骨质疏松症药物,长期和过量使用糖皮质激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考来烯胺含铝的抗酸剂甲状腺素四环素,Home Care Provider,1997,Vol.2,No1,37-40,WHO使用临床危险因素与股骨颈BMD发展出可预测10年内髋部及其他重要骨质疏松性骨折（包括脊椎骨折、髋部骨折、前臂和肱骨）发生的风险测量工具FRAX。数据模型基于来自全
5、球包括北美、欧洲、亚洲、澳洲、等多个独立的大样本、前瞻性的人群研究原始资料和大样本的荟萃分析，最大程度上减少偏倚的影响，保证数据的有效性。,WHO骨折风险评估工具FRAX model,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2008,1(1):3-8,骨折好发的几个部位和相应的检查,腕骨,腰椎,髋,跟骨,指骨,主要：腰椎、髋关节、腕骨,非药物干预措施,杜绝不良嗜好,嗜酒,吸烟,喝咖啡,相关的药物治疗,治疗OP的几种药物,双膦酸盐类药物成为治疗骨质疏松症的主流药物,不含氮的BPs,伊替膦酸,帕米膦酸,唑来膦酸,氯屈膦酸,替鲁膦酸,阿仑膦酸,伊班膦酸
6、,利塞膦酸,含氮的 BPs,伊班膦酸钠是含氮的双膦酸盐类药物,结构 / 功能的关系,与骨矿物质相连,作用于破骨细胞,体内的作用效果,Semin Arthritis Rheum 37: 1-12,双膦酸盐类药物可能的作用机制,Semin Arthritis Rheum 37: 1-12,常用双膦酸盐类药物的给药方式,口服剂型,静脉剂型,阿仑膦酸利塞膦酸伊班膦酸,伊班膦酸唑来膦酸,每日口服10mg的阿仑膦酸钠最常见的副作用,Product information Fosmax brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA
7、19486, March 1996,口服双膦酸盐的服药程序繁琐,6-8盎司白水服用不可用矿化水、咖啡、茶、果汁前后30分钟空腹、不能躺下,Product information Fosmax brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 19486, March 1996,有严重低血钙肾脏疾病孕妇需要护理的患者严重上消化道问题的患者,Product information Fosmax brand of alendronate sodium. Merck & Co.,Inc., West Point,PA 19486,
8、 March 1996,口服阿仑不能给药的人群,双膦酸盐类药物的静脉给药方式,伊班膦酸唑来膦酸,每3月1次，2mg每年1次， 5mg,伊班膦酸钠是静脉治疗骨质疏松症的药物,但第三代的伊班膦酸静脉安全性好，作用效果与阿仑相当，由于没有口服给药的消化道症状和繁琐的服药程序，且安全性在所有的双膦酸中是最好的，与安慰剂相当,0,5.0,L2-4,静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症,5.1,4.8,3.8,N=353mg/2mo iv,N=365 3mg/3mo iv,N=3772.5mg orally,静脉治疗的效果优于口服,Arthritis Rheum. 2006 Jun;54(6):1838-4
9、6,艾本的临床试验,试验组CTX于治疗3、6、12月时均显著低于对照组（P0.001），提示伊班膦酸钠静脉注射液较口服阿仑膦酸钠能够更明显地抑制骨吸收。SFDA于2009年1月批准艾本2mg每3个月静滴一次，治疗绝经后骨质疏松症 ！,艾本与金标准的阿仑磷酸钠同样能增加骨密度，且疗效相当,腰椎,股骨颈,大转子,85.3%,静脉伊班组（n=75）,口服阿仑组（n=76）,85.3%,68.0%,84.5%,71.1%,65.8%,骨密度治疗有效率,（P0.05）,骨质疏松症国外诊断并治疗的流程,骨折风险,评估口服治疗,不能口服治疗,口服双磷酸盐,静脉双磷酸盐,无效/无法耐受,无效,特立帕肽,严重,
10、轻到中度,The American Journal of Managed Care,2007, 13(11),S290-S308,骨质疏松症,国 外 临 床 应 用,伊班膦酸钠的药物治疗范围,原发骨质疏松症,绝经后骨质疏松症,男性、老年性骨质疏松症,继发骨质疏松症,糖皮质激素引发的骨质疏松症,Klinefelters 综合征,肾性骨病,伊班膦酸钠治疗骨质疏松症后BMD增加的百分比,随机双盲对照研究结果：125例绝经后患骨质疏松症后妇女，一组用伊班膦酸钠0.25-2mg，一组用安慰剂治疗，每3月一次，一年后测定BMD。,Am J Med 1997,Oct;103(4):298-307,每3个月一
11、次静脉伊班膦酸钠的有效性和安全性,Adami采用2mg与1mg对比观察治疗骨质疏松症的疗效，伊班膦酸钠2mg组治疗一年后腰椎骨密度增加达到5.0%，疗效明显优于1mg组。 并且达到了口服双膦酸盐药物的疗效。,Bone 34 (2004) 881 889,每三个月静脉注射一次治疗绝经后骨质疏松症,FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg/3个月静注一次（15-30s），治疗绝经后骨质疏松 ！,Arthritis Rheum. 2006, 54(6):1838-46,P0.05,DIVA试验: 1395名绝经后骨质疏松症（55-80岁，腰椎BMD T值-2.5），所有患者接受钙剂500mg/天
12、和维生素D 400IU/天基础治疗。,降低非椎体骨折的疗效分析,Current Medical Research & Opinion 2010, 26(3), 599604.,DIVA试验结果非椎体骨折post-hoc 分析： 高剂量组：静脉治疗组（2mg/2月、 3mg/3月，年累积剂量均为12mg） 低剂量组：每日口服组（ 2.5mg/日、年累积剂量均为5.5mg ）,2年后非椎体骨折发生率,4.8,骨折发生率,间断的静脉伊班膦酸钠静脉注射减少皮质激素诱导的椎骨骨折的风险,伊班膦酸钠 阿法骨化醇 P 值 L2-L4 13.3% 2.6% 0.001 股骨颈 5.2% 1.9% 0.001
13、新椎骨骨折率 8.6% 22.8% =0.043 背痛 0.001 高度降低 0.001,Osteoporos Int (2003) 14: 801807,伊班膦酸钠2mg每3个月一次疗效确切，耐受性良好且用药方便，有望成为医生治疗骨质疏松症的重要手段，具取代口服双膦酸盐药物的潜在价值。,n=115,治疗皮质激素引起的骨质疏松症,104例CIO分组，每天均补钙500mg，一组使用Ibandronate2mg/3个月，一组使用阿法骨化醇1mg/天，2年后测定BMD,Rheumatology(Oxford)Jun 42:743-9,2003,14名患原发性骨质疏松症的男性患者, 平均年龄 57 1
14、2岁 (年龄范围: 40-73), 接受 2mg 伊班膦酸钠 每3个月1次，超过2年，且每天补充 1 钙 and 880 UI的维生素 D。,静脉伊班膦酸钠治疗男性骨质疏松症,骨密度 P-值 腰椎 6.71.5% 0.05,J Endocrinol Invest. 2003 Aug;26(8):728-32,预防男性骨质丢失,Bone. 2010, 46( 4):970-6.,伊班组BMD增加差异显著 p0.01,132例男性骨量低下者（年龄30岁，原发性、特发性、性机能减退导致），在口服1000mg/日钙和VitD400IU/日的基础上，随机接受口服伊班膦酸钠150mg或安慰剂治疗，疗程12
15、个月。,伊班膦酸钠对肾移植患者骨质丢失的影响,P 0.0001,P 0.0001,P = 0.024,80例肾移植患者被随机地分配，治疗组(n = 40)和对照组 (n = 40) 于移植前、移植后的3、6、9个月，分别接受静脉注射伊班膦酸钠，观察治疗1年后的结果。,有效减少脊柱畸形、减少身高降低（p0.05），治疗组急性期排斥反应也明显降低(p =0.009),J Am Soc Nephrol 12:1530-1537,局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）,局限性、一过性骨质疏松症（骨髓水肿综合症）以发病急并伴有剧烈疼痛，骨转换速率加快和骨密度降低为特点。传统治疗方法有限且多数无效，伊
16、班膦酸钠静脉注射起始剂量4mg，而后每3个月2mg，治疗6个月。不仅能明显缓解疼痛，还能有效增加骨密度。,Osteoporos Int (2005) 16: 20632068,每3个月1次的静脉伊班膦酸钠对Klinefelters 综合征患者骨密度和骨重建的影响,用每3个月1次的2mg静脉伊班膦酸钠治疗2年，腰椎、股骨颈和全身，每年骨的平均丢失率分别为 1.3, 0.9, 和 0.6%，钙的补充1000mg。,CTX PINP BMD(%)经过 6 月 -39% -55% 腰椎 股骨颈 全身 (P0.05) 经过 12 月 7.82.3 3.84.0 4.72.2 经过 24 月 10.14.
17、3 6.75.5 5.52.5 (P0.05),Bone. 2003 Oct;33(4):589-96,治疗透析患者骨量丢失,16例肾功能衰竭接受血液透析的患者，均存在骨量减少，血清PTH水平升高。接受2 mg伊班膦酸钠静脉治疗，每4周一次，连续治疗48周。,疗前,疗后,羟基磷灰石钙 腰椎骨密度T-值,88.94 31.68 mg/ml-3.08 +/- 1.11,93.51 35.36 mg/ml -2.78 +/- 1.27,（p=0.032 ）,(p0.01),J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):510-516,结果：48周时，患者(n=11)骨密度明显增加，血清
18、PTH水平恢复正常。,静脉伊班膦酸钠的依从性,依从性,Clin Ther 2008;30(4):605-21,结论：伊班膦酸钠具有最佳用药间隔，依从性最好。,543例由于每日或每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。,口服双膦酸盐依从性与疗效的关系,Mayo Clin Proc. 2006;81:101322.,处方符合率,骨折发生率,澳洲进行骨折流行病研究的分组情况,J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(4):10061014,双膦酸盐可能带来生存获益,药物治疗与非药物治疗
19、的死亡率,SMR：统计死亡率,J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(4):10061014,骨质疏松症药物治疗似乎降低妇女的死亡率并且男性的风险也有可能降低。双膦酸盐治疗死亡风险似乎更低。,女性骨折风险比率的观察,黑体：显著,在出现骨折的女性中使用双膦酸盐治疗死亡风险较低，男性死亡率较低，相对隐身进行校正后死亡率基本相似。,J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(4):10061014,Kaplan-Meier survival curves,双膦酸盐、雌激素、钙+VitD对生存率的影响,J Clin Endocrinol Metab,
20、 2011, 96(4):10061014,生存的益处很早就出现，并持续至少5年,伊班膦酸钠的优势和安全性资料,Side Effects Including,Fever and pain 发热和疼痛,GI reaction 胃肠道反应,Ocular complication 眼并发症,Renal failure 肾衰竭,Glomerulonephritis 肾小球性肾炎,Hypocalcemia 低钙血症,Hypophosphatemia 低磷血症,Osteonecrosis 骨坏死,双膦酸盐的不良反应,Atrialfibrillation 房颤,Atypical fractures of t
21、he femoral shaft 股骨干非典型骨折,ONJ根据疾病的种类的统计,Ann Intern Med. 2006;144:753-761,JADA. Vol.136 1657-1668,主要为静脉帕米膦酸和唑来膦酸及少数口服阿仑膦酸的使用者,国内：艾本自上市以来还未未接到ONJ的不良反应报告国外：口服的阿仑膦酸报道较多 主要为静脉的帕米膦酸和唑来膦酸,OP治疗中ONJ的发病率很低患者无须顾虑,ONJ的预防,在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。在
22、应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。,J Chem Oncol 2005,23(34)8580-7Haematologica 2006,91(7):968-71,Ann Oncol. 2006 Jun;17(6):897-907.,帕米膦酸二钠与唑来膦酸导致的急慢性肾损害,警 告,鉴于帕米膦酸二钠和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。,双膦酸盐药物肾脏安全性,双膦酸盐药物可能与肾损害有关,2007年
23、ADRAC,澳大利亚药物不良反应公报2007年第5期报告：快速静脉输注双膦酸盐药物存在肾功能损害的危险。澳大利亚药物不良反应咨询委员会已经收到帕米膦酸盐和口服利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐导致肾损害或肾衰竭的少数报告，但是唑来膦酸盐肾损害的报告数量明显偏多（总共268例报告中有31例）。尽管唑来膦酸盐导致肾功能恶化通常为急性发作，但多数情况下并不与药物输注速度相关。与唑来膦酸盐有关31例报告中肾衰竭（16例）或肾损害（15例）。其中20例报告中唑来是唯一可疑药物。有3例报告了间质性肝炎。 2/3患者报告称，不良反应发生时间介于应用唑来后1-3个月。肾功能情况不详或未说明。,英国警示唑来膦酸的肾损害风险
24、,源自the Modern Humanities Research Association (MHRA).,英国药品和保健产品管理局（MHRA）在2010年第4期药物安全更新中发布了有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险。在英国，5mg唑来膦酸（Aclasta）静脉滴注用于治疗骨质疏松症或骨佩吉特病，4mg唑来膦酸（Zometa）静脉滴注用于减缓恶性骨肿瘤相关的骨损害或肿瘤引起的高血钙症。唑来膦酸引起肾损害和肾衰竭已有报道，尤其是在以前曾有肾功能障碍或其他风险因素的患者中。唑来膦酸的产品信息中已经包含了有关肾损害和肾衰竭的警告及相关注意事项。MHRA再次强调说明书中的警告，是因为继续
25、收到使用该药导致的肾损害或肾衰竭报告。,伊班膦酸钠治疗骨质疏松的肾脏安全性,Clin Exp Rheumatol. 2008 Nov-Dec;26(6):1125-33.,治疗前患者比率分别为:正常 (90 mL/min ，4.9% ), 轻度肾功能不全(60-90 mL/min ,44.5% )，中度(30-60 mL/min， 50%), 严重（ 30 mL/min ，0.4% ）。,国外关于双膦酸盐药物安全性的警示信息,颌骨坏死 2005年5月，FDA发布信息：静脉注射双膦酸盐癌症患者身上发现颌骨坏死症状，帕米膦酸二钠和唑来膦酸的制药厂商已修改其说明书。美国牙科杂志又发布研究结果：阿仑膦
26、酸钠可能增加颌骨坏死风险。2010年底，英国药品和健康产品管理局和相关生产企业联合发布药品安全性信息：舒尼替尼合并双膦酸盐药物治疗时出现颌骨坏死的病例。肌肉骨骼痛 2008年1月，美国FDA发布双膦酸盐药物可能导致严重肌肉骨骼痛的警示信息。2010年1月，FDA称所有的双膦酸盐药物说明书的警示部分均会添加用于治疗骨质疏松症时可能出现大腿骨的非典型骨折风险的信息。食道癌 自1995年10月阿仑膦酸钠上市至2008年5月， 美国FDA收到23例食道癌报告，其中21例将阿仑膦酸钠作为怀疑药品，2例为并用药品；另外，欧洲和日本也收到31例患者服用阿仑膦酸钠后被诊断出食道癌的报告。2010年11月，英国
27、药品和健康产品管理局也发布了口服双膦酸盐药物可能导致食道癌的风险警示信息。肾功能衰竭 2005年8月，加拿大卫生部发布消息警告唑来膦酸导致肾功能衰竭的危险，并提请注意制药厂商修改唑来膦酸注射液的有关内容。,中国医学论坛报2011-4-21,SFDA药品不良反应信息通报（第37期）（）关注双膦酸盐药物的严重不良反应 （国内）,截至2011年2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告1072例，涉及不良反应1351例次；严重病例67例，占6.25%。主要不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症
28、、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。其中骨骼肌肉损害191例次、食道损害53例次、肾功能损害20例次、下颌骨损害病例3例次。 尽管所有的双膦酸盐药物都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。 建议：切监护患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生。,中国医学论坛报2011-4-21,静脉的剂型用药次数少依从性好生物利用率高副作用与安慰剂相当是严重的骨质疏松症患者的治疗的首选,Semin Arthritis Rheum.37:1-12,静脉给药的特点,总 结,骨质疏松症治疗药物种类很多，骨质疏松症患者在补充维生素D和钙的同时，还要在医生的指导下配合其它的治疗。 骨质疏松症治疗处方率最高的是双膦酸盐类药物，艾本是第三代双膦酸盐类药物，其作用效果好，副作与安慰剂相当，依从性好，静脉剂型是继口服剂型之后的又一种选择，适合那些不能保持直立或口服不耐受的病人，且不会与其它口服治疗的药物发生冲突。该药是重度骨质疏松症的优选。,河北医大以药品形式对首届瓷娃娃全国病人大会(2009-11-7)进行了捐助,谢谢大家！,谢谢观赏,
