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1、骨髓增生异常综合征诊治进展（Myelodysplastic syndrome,MDS）,MDS,定义：MDS是一组来源于造血干细胞的髓系肿瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血细胞减少，和一系或多系形态学发育异常为特征，具有向白血病转化特征。 （1）克隆性 (2) 发育异常 （3）造血功能衰竭 （4）遗传不稳定导致高风险向AML转化 （约30%）原发性和继发性MDS,骨髓增生异常综合征的历史,Leu Res 2012, 36:1441-52.,1976年前，MDS的名称并不存在,Age-related Incidence of MDS,MalesFemales,01020304050607080,R
2、ate,Disease of elderly,Age, years,发病率：一般人群2-4/10万，60岁以后上升至20-50/10万,流行病学 危险因素：,老年男性曾有抗肿瘤治疗，如化疗和/或放疗环境毒素接触史，如有机溶剂吸烟先天性和遗传性疾病，如范可尼贫血30%为继发性MDS，大多数如治疗相关性MDS（t-MDS）亚太地区占有全球一半以上MDS人口中国：50%MDS患者为Int-2及高危患者,MDS发病机理,干细胞分化、增殖紊乱免疫异常凋亡异常，凋亡过度; 逃逸凋亡微环境异常表观遗传学改变，过度甲基化分子水平改变，大量突变基因发现其他？,MDS的发病机制尚未明确,Expert Opin I
3、nvestig Drugs. 2011 Apr;20(4):465-93.,MDS发病机制与细胞遗传学、免疫系统及骨髓造血微环境等多种因素相关，是一个多步骤的过程，仅一个等位基因的缺失或失活很少会导致肿瘤的发生或恶性克隆的增殖,与时俱进的发病机制学说,JCM. 2013:11(8)：60-62,Spetrum of gene mutationsMDS vs AML,临床表现,长期血细胞减少血细胞减少相关的临床表现： 感染、出血、贫血浸润症状和体征不及急性白血病,诊断程序,病史：首先排除引起血细胞减少的恶性疾病前期化疗，放疗，放射免疫治疗，放射性碘和职业或业余暴露（苯）合并用药，饮酒，吸烟，出血
4、和感染倾向年轻患者家族史：遗传性的骨髓衰竭性疾病，比如Fanconi贫血和端粒异常疾病体格检查血化验,诊断程序,Biochemistry,Haematology,Virus,Others,疑似MDS,外周血形态学评估外周血细胞和骨髓造血前体的异常骨髓活检以评估骨髓增生度，纤维化和细胞构成分布细胞遗传学检测非随机染色体异常,排除引起血细胞减少的恶性疾病后，需要进一步确定为MDS：,MDS实验室检查,血常规：血细胞减少-大细胞贫血（巨幼样变），网织细胞形态学诊断 血涂片中可见发育异常红细胞确诊依赖于骨髓涂片和活检 骨髓涂片：增生程度，病态造血，铁粒幼红细胞，原始细胞比例骨髓活检：病态造血，增生程度
5、，原始细胞，ALIP等现象，纤维化细胞遗传学检查明确是否有典型染色体异常,MDS最低诊断标准（维也纳）,A前提标准 (必要条件）1.外周血一系或多系持续（ 6月）血细胞减少，HB11G/L,ANC1500/UL,PLT10000/UL2.排除其它造血系统或非造血系统疾病相关的血细胞减少,B确定标准1.骨髓病态造血细胞比例10%或环铁幼粒细胞15%2.骨髓原始细胞比例5193.有典型染色体核型异常（染色体显带或FISH）（7，-5，5q-， 7q- 等）,C辅助标准1.骨髓流式检测到异常表型克隆细胞群2.基因芯片、突变等技术监测到克隆性细胞群3.集落培养出显著的持续的集落减少，集簇增多,满足两个
6、前提标准+一个确定标准 确诊1.符合所有A标准至少一项C标准高度可疑2.仅有典型核型异常高度可疑*辅助标准不做常规诊断用,维也纳标准认为发育异常（形态学病态造血）对于诊断MDS很重要，是基础，但已不是诊断MDS的前提条件。,红系发育异常,粒系发育异常,巨核系发育异常,反复染色体异常提供原发性MDS的推定证据,20q-, +8没有列入，单纯作为证据不足,MDS鉴别诊断,主要针对全血细胞减少症的鉴别1.巨幼贫2.再障3.低增生性急性白血病/非白血性白血病4.PNH5.骨髓纤维化6.骨转移性肿瘤，恶性淋巴瘤7.脾功能亢进,MDS分型及预后评分系统,FAB分型1982WHO 2001分型WHO 200
7、8分型,1.IPSS评分系统（1997）骨髓原始细胞 （%）染色体核型血细胞减少系列低危、中危-1、中危-2、高危2.WPSS评分系统（2005）WHO分型染色体核型输血依赖骨髓纤维化极低危、低危、中危、高危、极高危3. MDACC 简化的MDS积分系统（2008）4. 2012 Revised IPSS(IPSS-R),French-American-British（FAB）World Health Organization（WHO）International Prognostic Score System（IPSS）WHO Prognostic Score System （WPSS）,FA
8、B分型,注：RAEB中出现Auer小体，则归入RAEB-t,FAB vs WHO分型,*按WHO分型，不再属于MDS分型,国际预后积分系统（IPSS）,注：血细胞减少指：N1.8109/L,Hb100g/L,PLT100109/L,染色体核型,Prediction of survival by IPSS,MDS主要治疗目标,低危MDS减少输血需求改善生活质量延长疾病向高危进展时间高危组MDS改善生存去除白血病克隆,MDS治疗方法,观察等待支持治疗免疫抑制剂免疫调节剂小剂量化疗AML样化疗方案去甲基化治疗Allo-HSCT-根治的唯一方法,观察等待策略,观察等待策略从回顾性研究中得出年龄大于等于
9、70岁且合并难治性贫血或者伴有孤立的5q缺失的MDS患者的平均寿命并不比一般人群显著缩短。具有极低的WPSS风险的患者的死亡率与一般人群相似。,支持治疗,输血祛铁治疗造血刺激因子：EPO和G-CSF雄激素预防和治疗感染,输血及祛铁治疗,输红细胞目标：维持Hb80100g/L，当然还要考虑年龄，体能及并发症等情况20%左右患者有严重血小板减少，需血小板输注巨核系刺激因子IL-11及TPO等治疗若血清铁蛋白1000-1500ug/L-祛铁治疗，可用铁螯合剂如去铁胺或去铁酮,免疫抑制治疗ATG和CSA,对ATG和CSA有效患者通常具有以下特征：年龄较轻（60岁）发病早期低危组骨髓呈低增生型染色体核型
10、正常HLA-DR15+亚型HUMARA多态性分析提示多克隆常有PNH克隆存在总反应率67%ATG和CSA对中高危MDS疗效不佳,沙利度胺和来那度胺通过调控细胞因子，改善骨髓微环境。来那度胺抗肿瘤及免疫调节作用比沙利度胺更强，且无神经毒性与致畸性。用于5q-或不伴细胞遗传学异常的输血依赖性低危或中低危MDS患者，有效率高达66% 。 45% 5q-可获完全细胞遗传学缓解,免疫调节剂沙利度胺和来那度胺,去甲基化治疗,常用于中高危MDS5-氮杂胞苷（5-AZA） 75mg/m2d皮下注射7d，q28d地西他滨 decitabine 5氮杂-2-脱氧胞苷 20mg/m2 d，维持1hr5d q6w，缺
11、点：起效慢，价格贵,细胞毒治疗（化疗）,低剂量化疗：小剂量Arac，CAG,HAG等AML样高剂量化疗：DA/HA-用于高危MDS,造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的手段低危和中危-1,可暂缓移植，直到疾病进展异基因造血干细胞移植的合适病人： 年龄小于65-70岁 Int-2或高危 Int-1伴原始细胞增多 预后差的核型的年轻患者,异基因造血干细胞移植,在387例低危，Int-1，Int-2 IPSS评分或者高风险的成人MDS患者接受了HLA相合的异基因造型干细胞移植。,Int-1，Int-2 IPSS评分或者高风险的MDS患者适合异基因造血干细胞移植，需要HLA配型
12、（建议D级）。,低IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择,Int-1IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择,Int-2 IPSS评分的原发性MDS成人患者的治疗选择,MDS治疗小结,MDS异质性大，不同患者的疾病亚型不同，其疗效、预后、转归均大不相同强调MDS治疗的个体化低强度治疗主要是以免疫抑制剂和生物调节剂为代表的非化疗药物和小剂量化疗高强度治疗主要是指大剂量化疗联合造血干细胞移植，是MDS患者唯一的治愈方法,MDS治疗的4个目标,1.控制外周血细胞减少的症状2.提高生活质量，尽量减少治疗毒性3.降低AML转化率4.提高总生存期,小结,MDS特点诊断及鉴别诊断WHO分型IPSS评分治疗目标和策略,
