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1、高尿酸血症与心血管疾病,目 录,高尿酸血症的流行病学及形成原因,高尿酸血症，一个不容忽视的健康问题,1 Wu J et al.Hyperuricemia and clustering of cardiovascular risk factors in the Chinese adult population. Sci Rep. 2017 Jul 14;7(1)：5456.2吴若琪，中国医药报/2013年/9月/10日/第005版,高尿酸血症发病率逐年增高,高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）在我国患病率高：70年代以前较少见，80年代逐年上升，90年代直线上升，目前我国HUA患病
2、率达5%23.5%，其中90%的原发性高尿酸血症为尿酸排泄减少所致,32013高尿酸血症和痛风诊治中国专家共识,高尿酸血症的发病特点,年轻化：可发生于任何年龄，40岁以上中年人居多男性多于女性，高发人群为40岁+中老年男性女性绝经期后家族史 沿海多于内地,HUA也会重男轻女,32013高尿酸血症和痛风诊治中国专家共识,高尿酸血症的诱发因素,人群,饮食,疾病,药物,年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史，经济状况好,肉类、海鲜、动物内脏、喝酒（尤其是啤酒和白酒）,HUA与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发,小剂量阿司匹林、袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，吡嗪酰胺,32013高尿酸血症和痛风
3、诊治中国专家共识42017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识,高尿酸血症的四大主要危害,沉积于关节,痛风性关节炎,刺激 血管壁,动脉粥样硬化,沉积于肾脏,尿酸性肾病尿酸结石,葡萄糖利用低下促炎反应,关节变形、关节畸形功能受损,慢性肾病、尿 毒 症,慢性心脏疾病、高血压/脑卒中,糖尿病/代谢综合征,血尿酸结晶,胰岛素抵抗,3高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识. 中华内分泌代谢杂志2013年11月第29卷第11期,高尿酸血症与心血管疾病密切相关,高尿酸血症常合并心血管疾病,5Zhu Y, et al .The American Journal of Medicine 2012； 125： 6
4、79-8762013年EULAR会议现场汇报,2013年EULAR会议：痛风患者伴发病情况,7PETER C. GRAYSON et al.Arthritis Care Res (Hoboken),2011,63:1,102-110.,高尿酸血症是高血压发病的独立危险因素,18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和Meta分析显示：高尿酸明显增加高血压发生的风险（校正RR1.41，95%CI 1.23-1.58）；尿酸水平每增加1mg/dl（60 mol/L），高血压发生的相对危险增加13%（95%CI 1.06-1.20）.,血尿酸每增加1mg/dl,尿酸水平越高，发生高血压风险越
5、大,涉及2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA416mol/L人群，发生高血压风险与SUA297mol/L人群相比，增加63%,8Hypertension. 2006;48:1031-10369N Engl J Med. 2008 October 23; 359(17): 18111821.,血尿酸对心血管的危害比较,美国WORKSITE 研究表明：血尿酸升高86 mol/L对心血管的危害高于胆固醇升高1.078 mmol/L 和收缩压升高21.3 mm Hg,10无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识（2009年，中国医师协会心血管内科医师分会）11Michael
6、 H， et al. Hypertension 1999; 34:144-150.,高尿酸是动脉粥样硬化发生的危险因素,12Kawamoto R, et al. Intern Med. 2005 Aug;44(8):787-93.,多元logistic回归分析显示：以SUA 0.51-4.1mg/dl为参照，SUA越高，发生颈动脉内中膜增厚的危险性越高,高尿酸血症可作为慢性心衰预后的独立预测因子,119名轻-中度慢性心衰(CHF)患者，男性88人, 平均年龄(6411)岁 NYHA I/II/III级：9/65/45, LVEF: (328)%，平均随访时间18个月,高尿酸血症降低CHF生存率
7、(p=0.01),13 Jankowska EA, Ponikowska B, Majda J, et al.Int J Cardiol. 2007 Feb 7;115(2):151-5,预测CHF患者死亡率(多因素Cox比例风险分析),高尿酸血症可独立预测CHF患者死亡率(p=0.04),HUA是全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素,美国第一次全国健康与营养调查 (NHANES I，1971-1975）和随访研究 (1976-1992) 的患者进行交叉对照分析 (共5926例，年龄25-74岁) 显示：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，血尿酸每升高1mg/dL，心血管死亡率和缺血性心
8、脏病死亡率：男性增加9% 女性增加26%,美国第三次全国健康与营养调查 （NHANES III）： 血尿酸6mg/dL是冠心病的独立危险因素 血尿酸7mg/dL是脑卒中的独立危险因素,14Fang J, et al. JAMA. 2000 May 10;283(18):2404-10.15Waddington C.Elevated uric acid can raise risk for CHD.Cardiol Today，1999，2:15,高尿酸血症增加缺血性卒中的发生率,卒中发生率meta分析,16Kim SY, et al. Arthritis Rheum. 2009 Jul 15;6
9、1(7):885-892.,卒中发生率,男性：RR=1.42，95%CI 0.94-1.90女性：RR=1.42，95%CI 1.19-1.80总体：RR=1.47，95%CI 1.19-1.76,HUA可独立预测缺血性卒中的不良预后,405 例卒中患者多元线性回归分析显示，血尿酸水平与卒中后早期死亡风险呈正相关OR = 1. 37（95% CI：1.13 -1.67） 尿酸水平7.8 mg/dl（470 mol/L）， 则早期死亡的机率高达87% 急性缺血性卒中患者入院时血清尿酸水平可作为评估其预后的一项指标，可预测脑血管事件及卒中后死亡的风险,17Karagiannis A, et al.
10、 Circ J. 2007 Jul;71(7):1120-7.,血尿酸水平升高，死亡率升高,18Chang -Fu Kuo. Rheumatology 2013;52:127-134.,台湾长庚纪念医院一项持续9年，纳入354,110例无痛风史的研究表明，在调整年龄、性别，肾小球滤过率，空腹血糖，总胆固醇和高血压，糖尿病，冠心病史，中风，心脏衰竭或慢性肾脏病后，结论：血尿酸水平升高，心血管死亡率和全因死亡率均显著升高。,高尿酸血症的潜在风险巨大，应早发现早治疗,有研究表明，即使没有痛风发作，36%的HUA患者在B超下可见痛风石形成痛风只是HUA危害的冰山一角，痛风以外的无症状高尿酸血症的危害虽
11、然无临床显著症状，但危害性更大高尿酸血症应早发现早治疗,19Arthritis Res Ther. 2011 Jan 17;13(1):R4. doi: 10.1186/ar3223.,亚洲国家指南对无症状高尿酸血症建议进行分层诊疗,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识（2009年，中国医师协会心血管内科医师分会、中国医师协会循证医学专业委员会）高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识（2013年，中华医学会内分泌学分会）日本高尿酸血症、痛风治疗指南（2011年，日本痛风核酸代谢协会）台湾高尿酸血症与痛风诊治指引（2013）中国高尿酸血症相关疾病诊治多学科专家共识（2017）,2002年
12、日本痛风尿酸代谢协会在全球第一个提出：对无症状HUA应根据心血管危险因素或并存的心血管疾病给予分层治疗,无症状高尿酸血症合并心血管危险因素治疗流程,20无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,2017高尿酸血症多学科专家共识推荐的药物治疗原则,药物降尿酸治疗时机与目标,注：肾功能损害(G2期)指估算的肾小球滤过率(eGFR)6089 mlmin2173 m2；,42017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识,高尿酸血症尽早药物干预保护靶器官,21Marian Goicoechea,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010;5:1388-1393.,一项1
13、13例CKD（eGFR小于60ml/min/1.73m2）前瞻性，随机临床研究发现，在校正年龄、eGFR、尿酸水平后，降尿酸治疗组与未降尿酸治疗组相比：CVD事件风险降低71% (P = 0.026) ，住院风险降低62% (P = 0.033) 。,别嘌醇降尿酸治疗可降低患者CVD风险和住院风险,JAMA杂志发表的一项随机，双盲，安慰剂对照交叉研究中，30例初诊的青少年一期原发性高血压伴有高尿酸（ 6mg/ml）患者，降尿酸治疗后4周，可以观察到对血压的降低有协同作用.,22Daniel I , et al. JAMA. 2008 Aug 27; 300(8): 924932.,别嘌醇降尿酸
14、治疗可协同降压,23黄耀瑾, China Health Industry, ，2014年16期 ，19-20.,一项随机对照研究降尿酸治疗对缺血性脑血管病预后的影响，苯溴马隆50mg/天，随访12个月。结论：临床治疗各种缺血性脑血管病的过程中，在常规治疗的基础上积极进行降尿酸治疗，可以有效减少复发的出现，提高预后。,P0.05,苯溴马隆降尿酸治疗可以减少缺血性脑血管病的复发率,24常颂桔，杨波等,Journal of Kunming Medical University,2013，（5）：93 96.,一项随机对照研究降尿酸干预对高尿酸血症的老年高血压合并糖尿病患者心功能的影响，随访一年，苯溴
15、马隆50mg/天 。一年后，苯溴马隆在有效降尿酸的同时，降尿酸治疗组与常规治疗组相比，左室射血分数增加（P0.05），有效改善患者心功能。,P0.05,苯溴马隆降尿酸治疗可增加患者左室射血分数改善心功能,24常颂桔，杨波等,Journal of Kunming Medical University,2013，（5）：93 96.,一项随机对照研究降尿酸干预对高尿酸血症的老年高血压合并糖尿病患者心功能的影响，随访一年，苯溴马隆50mg/天 。研究显示，一年后苯溴马隆在有效降尿酸的同时，充血性心衰再住院率明显降低。,P0.05,苯溴马隆降尿酸治疗降低患者再住院率,苯溴马隆降尿酸治疗可减少动脉粥样硬
16、化面积,小鼠动脉粥样硬化面积,Hirokazu Wakuda等对小鼠的实验结果显示，高尿酸饮食组在加用苯溴马隆治疗10周后，总动脉粥样硬化病变大小仅为高尿酸饮食组的58%。,25Hirokazu Wakuda et al.Biol Pharm.Bull. 37(12)18661871(2014),苯溴马隆降尿酸治疗可减少小鼠的心脏损害,小鼠主动脉窦横断面显微照片,Hirokazu Wakuda等对小鼠主动脉粥样硬化显微结果显示，苯溴马隆组降尿酸治疗后，高尿酸小鼠的心脏损害更小。,25Hirokazu Wakuda et al.Biol Pharm.Bull. 37(12)18661871(20
17、14),苯溴马隆单用或联用可呈线性剂量效应减少冠心病发生风险,台湾回顾队列研究痛风患者（8047例），别嘌醇单用组（1422例）、苯溴马隆单用组（4141例）、两者联合组（2484例）。研究结果发现苯溴马隆单用超过360天后，与0-90天对比，冠心病发生风险减少54%（HR 0.46,95%CI, 0.340.60，P0.001）；苯溴和别嘌联用超过360天后，与0-90天对比，冠心病发生风险减少56% （ HR 0.44,95%CI,0.310.63),P0.001）。在更高的使用时间上，苯溴马隆无论单用或联用，均可减少冠心病的发生风险。,26Hsiu-Chen Lin et al,Inte
18、rnational Journal of Cardiology 233 (2017) 8590.,苯溴马隆降尿酸治疗可降低全因死亡风险,台湾40,118例，回顾性匹配病例队列研究：随访6.4年，校正相关因素后，未治疗HUA全因死亡风险增加24%，CVD死亡风险增加113%，与未进行降尿酸治疗的HUA患者相比，HUA降尿酸治疗组（苯溴马隆组和别嘌醇组）全因死亡风险降低40%（P=0.01）,27Chen J-H et al. December 18, 2015. PLoS ONE,HUA降尿酸组全因死亡,HUA合并心血管疾病时药物选择注意事项,80%血尿酸在体内生成，只有20%来自饮食。即便严格
19、控制饮食也只能降低70-90mol/L的尿酸,过度控制饮食有害健康,控制HUA，药物干预治疗必不可少,20无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识（2009年，中国医师协会心血管内科医师分会）,降尿酸的方法：促进排泄（苯溴马隆）和抑制生成,尿酸生成过多（仅占HUA的10%）,尿酸排泄障碍（占HUA的90%）,外源性嘌呤,内源性嘌呤,饮食限制,别嘌呤醇非布司他,苯溴马隆（尔同舒）,肾小管,尿酸,加入血清尿酸,常用降尿酸药物说明书批准的适应证,非布司他说明书；尔同舒说明书,苯溴马隆与别嘌醇被批准用于高尿酸患者和痛风患者,FDA和中国CFDA均不推荐非布司他用于无症状高尿酸血症患者，只限用
20、于痛风患者,FDA官网无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,FDA警告非布司他增加心血管疾病相关死亡风险和全因死亡风险,年月，FDA公布对纳入超过6000例在服用非布司他或别嘌醇的痛风患者的安全实验结果显示，非布司他可增加心脏疾病相关性死亡和全因死亡的风险。鉴于非布司他可增加患者心血管事件风险，对已有心血管疾病或心血管危险因素的痛风患者，不建议使用！心血管疾病及心血管危险因素包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常。,2016年加拿大卫生部通报警示非布司他可能增高心力衰竭风险,2016年4月，加拿大卫生部通报非布司他相关的心力衰竭风险,要求
21、生产商在说明书中进行声明！,加拿大卫生部官网,加拿大卫生部进行的安全性回顾分析显示，截止至2015 年3 月1 日，在世界卫生组织( WHO)全球个例安全性报告数据库系统中共有32 例可疑与使用非布司他相关的病例报告，其中8 例死亡。非布司他对已有心血管疾病或心血管危险因素的患者，可能会增高心力衰竭风险，需慎用！,加拿大评价与非布司他相关的心力衰竭风险,加拿大卫生部官网中国CFDA官网,中国CFDA通报警示非布司他的心血管风险,中国食品药品监督管理局CFDA官网,非布司他欧洲说明书中，不推荐缺血性心脏病和充血性心衰患者使用,非布司他欧洲说明书,心血管不良事件：2011年第4季度美国FDA的不良
22、事件报告系统中，有21例非布司他相关的心血管血栓栓塞报道，其中8例患者死亡，14例需住院观察治疗（3例严重威胁生命、需要干预治疗预防永久损伤）1。一项历时5年的开放性研究中，服用40120mg/d非布司他的患者中约5%出现心血管不良事件2。超敏反应综合征：截止2010年5月，FDA报告共有11例非布司他所致超敏反应。,非布司他心血管不良反应报道,1、Gandhi PK，Gentry WM，Bottorff MB. Semin Arthritis Rheum, 2013,42(6):562-5662、Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E, et al. Rhe
23、umatology (Oxford), 2009, 48(2): 188-194,痛风患者降尿酸达标率比较,且研究显示，苯溴马隆剂量为100mg/d，当设定SUA=360umol/L为达标时，苯溴马隆达标率高达98%，几乎全部达标，降尿酸效果显著优于别嘌醇。非布司他40mg/d（达标率48%）可与别嘌醇300mg/d（达标率42%）相媲美；80mg/d（达标率72%）明显优于别嘌醇300mg/d；,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63Tim L Jansen,et al. CLINICAL RHEUMATOLOGY OC
24、TOBER 2006. 15 December 2015,高尿酸血症患者苯溴马隆降尿酸有效率高达93.7%,28苯溴马隆日本说明书期临床数据.,排泄6%,苯溴马隆,6-羟基苯溴马隆75%，1-羟基苯溴马隆25%,排泄94%,苯溴马隆与常见的降压、降糖、降脂药无药物间的相互作用，可联合使用。原因：主要经过肝脏细胞色素P450 2C9进行去卤化代谢，而其它药物则经过P450 3A4途径代谢，因此苯溴马隆药物间的相互作用极小。,大部分通过胆汁和粪便排泄，少量经肾脏排泄，因此不增加肾脏的负担，可安全用于轻中度肾功能不全的患者（Ccr20ml/min),苯溴马隆代谢途径特殊，药物间相互作用少,29A b
25、enefit-risk assessment of benzbromarone in the treatment of gout. Drug Safety 2008; 31 (8): 643-665,苯溴马隆的联合用药说明,30李长贵，母义明，实用痛风病学，人民军医出版社.2016年,临床常用降尿酸药物临床特点总结,高尿酸血症是高血压、冠心病及脑卒中的独立危险因素，并且是心血管疾病患者不良预后的重要预测因子，增加患者死亡率，危害不低于传统三高。高尿酸患者合并心脑血管疾病及危险因素，应在血尿酸超过8mg/dl（480umol/l）时起始药物治疗，治疗目标是小于6mg/dl （360umol/l）降尿酸有益于降低心血管事件、心血管死亡及全因死亡风险，高尿酸血症属于慢病，目前还无法根治，应坚持长期降尿酸治疗，持续达标苯溴马隆是经典的增加尿酸排泄药物，是针对绝大多数高尿酸血症患者发病机制的对因治疗药物苯溴马隆不干扰体内核酸代谢和蛋白质合成，无心血管事件风险，安全性好，性价比高苯溴马隆是心血管疾病合并高尿酸血症患者长期治疗的一线首选用药，,总结,谢谢聆听,
