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1、ANCA相关性血管炎的诊治进展,Diagnostic and Therapeutic Progression on ANCA-associated Vasculitis,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.,ANCA相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis， AAV）疾病范畴：,显微镜下血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）；肉芽肿多血管炎（Granulomatosis with poly
2、angiitis, GPA）/ 韦格纳肉芽肿（ Wegeners granulomatosis，WG）；嗜酸细胞肉芽肿多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）/Churg-Strauss 综合征（CSS）；单器官AVV（ Single-organ AAV）：如肾脏局限型AAV。,发病情况：,欧洲：发病率21.8/百万； 平均发病年龄60.5岁； GPA （66%） MPA CSS。日本：发病率22.6/百万； 平均发病年龄69.7岁； MPA （83%） GPA CSS。,Ntatsaki E,et al. Rheum D
3、is Clin North Am. 2010;36:44761. Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:191620.,中国：发病率? 平均发病年龄：56.1岁（北医）； 62.6岁（我院）； MPA（79.1%） GPA CSS（北医）； MPA （81.4%） GPA CSS（我院）。,Chen M,et al. Postgrad Med J. 2005;81:7237.,（1-7月）,安医大一附院收治新诊AAV患者情况,AAV属少见病？自然死亡率：平均生存期5个月，1年内死亡82%，2年内死亡率90%。,Walton EW，et al. Br
4、Med J. 1958;2:2659.,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,1931年Klinger首次报道，其后Wegener对该病进行了详细的描述：1954年Godman和Churg描述该病的三联征：,GPA,系统性坏死性血管炎；呼吸道坏死性炎症；坏死性肾小球肾炎。,命名为Wegeners granulomatosis （WG）。,1951年Churg 和 Strauss首次报道13例患者临床表现有：,EGPA,哮喘； 嗜酸细胞增多； 肉芽肿性炎症； 坏死性系统血管炎； 坏死性肾小球肾炎。,命名为Churg - Strauss Syndrome (CSS)。,1982年Davie
5、s首次报道在寡免疫性坏死性肾小球肾炎和小血管炎患者体内发现；1985年，van der Woude等报道ANCA是WG诊断和治疗的有用指标，ANCA才引起人们的兴趣；随后研究发现，ANCA与WG、CSS及MPA密切相关。,ANCA,曾长期被归属于结节性多动脉炎； 现认为结节性多动脉炎不侵犯毛细血管、小静脉和微动脉等小血管； 且Savage等于1987年又发现本病与ANCA相关； 1994年Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）视本病为一新的小血管炎，并确定了其病名和定义。,MPA,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 19
6、94;37:18792.,1994年Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）关于小血管炎的分类命名：,首次引入“MPA”，没有使用“AAV”。,小血管炎：Wegener肉芽肿（WG）；Churg-Strauss 综合征CSS）；显微镜下多血管（多动脉） 炎（MPA）；Henoch-Schonlein紫癜。,1994年血管炎分类命名图示,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 1994;37:18792.,临床研究限于因果关系（ANCA致病性）推断；,更多的研究支持ANCA是AVV致病抗体,MPO-ANCA阳性孕妇，新生儿出现A
7、AV的临床表现：肾小球肾炎和肺出血。,Schlieben DJ, et al. Am J Kidney Dis, 2005, 45:758-61,个案报道：MPO-ACNA致病性可能：,动物实验研究证实ANCA的致病性：,鼠MPO免疫 MPO knockout (Mpo-/-)鼠 ； 获得MPO-IgG，免疫Rag2(-/-)鼠（无B和T细胞）； Rag2(-/-)鼠发病寡免疫复合物坏死性新月体肾小球肾炎。,Xiao H等研究：,提示：无需T、B细胞，MPO-ANCA导致AAV发病ANCA为致病抗体。,Xiao H, et al. J Clin Invest. 2002; 110:955963
8、.,细菌脂多糖（PLS）加重MPO-IgG诱导鼠的肾小球坏死和新月体形成； 加重作用被抗TNF-alpha 治疗减轻（但不能阻止）。,Huugen D等研究：,提示：感染可能促发加重ANCA导致的AAV， Anti-TNF-alpha 潜在治疗作用。,Huugen D, et al. Am J Pathol, 2005; 167:4758.,经人MPO免疫WKY鼠，产生与鼠MPO 交叉免疫的MPO-ANCA，诱导鼠AVV发病。相同的处理作用于Lewis鼠、Wistar Furth鼠或 Brown Norway鼠，未能诱导发病。,Little MA等研究：,提示：人MPO免疫鼠诱发AAV发病，且
9、ANCA诱导发病需要遗传背景。,Little MA, et al. Blood，2005; 106:20502058. Little MA, et al. Am J Pathol，2009; 174:12121220.,人MPO的aa447-459表位多肽免疫DR2 Tg鼠，诱导抗MPO-ANCA；获得的MPO-ANCA免疫DR2 Tg鼠，导致AAV发病。,Roth 等研究：,提示：针对人MPO部分表位的ANCA，导致AAV发病。,Roth AJ et al. J Clin Invest, 2013; 123:177383.,AVV患者与健康人MPO-ANCA识别的表位不同；临床损害可能与不同
10、表位的ANCA存在有关；部分AVV患者体内ANCA检测阴性是患者铜蓝蛋白裂解产物与表位结合导致。,Roth 等研究：,提示：ANCA的表位特异性决定致病性，ANCA检测阴性的可能为抗原表位被封闭。,Roth AJ et al. J Clin Invest, 2013; 123:177383.,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.,2012年修订的分类命名：首次使用“AAV”：,小血管炎（SVV）:,免疫复合物SVV：,ANCA相关性血管炎:,MPA；EGPA（CSS）；GPA（WG）.,抗GBM病,2012年血管炎分类命名图示,Jen
11、nette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.,1994年血管炎分类命名图示,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 1994;37:18792.,PR3-ANCA;MPO-ANCA;ANCA-阴性。,如纤维素样坏死、寡免疫肾小球肾炎、坏死性肉芽肿。对血ANCA检测阴性者，病理检查更显重要。,2012年修订命名分类建议：,组织活检病理诊断仍是金标准：,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.,均主要累及小血管（小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉）；坏死性血管炎；炎症
12、局部少或无免疫复合物沉积；与ANCA相关；对相同的治疗方案有效。,AAV的共同特点,GPA：60-90%ANCA 阳性，其中，90%为PR3-ANCA，10% MPO-ANCA；MPA：75% MPO-ANCA阳性;EGPA：50% MPO-ANCA阳性。,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,AVV漏诊率高：,首发症状ANCA检查时间：10.8415.23月;1个月内确诊者9.9%（我院）。,高漏诊率原因：,临床表现缺少特异性；医生对该病认识不够；ANCA检查开展受限；获得病理诊断证据受限。,AAV患者在我院首次诊治的科室分布,1990年GPA（WG）分类标准（ACR）：,鼻或口腔炎
13、，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物；胸片示结节、固定性浸润或空洞；尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP）或RBC管型；活检动脉壁、动脉周围或血管外肉芽肿性炎症。,PR3-ANCA?,符合2/4项可诊断GPA.,敏感性：88.2%；特异性：92.0%,Leavitt RY, et al. Arthritis Rheum 1990;33:11017.,1990年EGPA（CSS）分类标准（ACR）：,哮喘史；周围血嗜酸粒细胞10%；单神经炎、多发性单神经炎；游走性或一过性肺浸润；副鼻窦炎；病理：血管壁及血管壁外嗜酸新粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成。,MPO-ANCA?,符合4/6项可诊断EGPA.,敏感性：8
14、5.0%；特异性：99.7%,Masi AT, et al. Arthritis Rheum 1990;33:1094100,1990年MPA分类标准 ?,CHCC2012的GPA（WG）定义：,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.,坏死性肉芽肿炎症，通常累及上、下呼吸道；坏死性血管炎主要累及小至中等血管（如：毛细血管、小静脉、小动脉、微动脉和静脉）；坏死性肾小球肾炎常见；与ANCA相关。,CHCC2012的EGPA（CSS）定义：,富含嗜酸性粒细胞的坏死性肉芽肿，常累及呼吸道；主要累及中和小血管的坏死性肉芽肿；与哮喘及嗜酸粒细胞增多
15、症相关；肾小球肾炎时ANCA阳性率更常见。,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.,2012年CHCC的MPA定义：,坏死性血管炎，少或无免疫沉积；主要累及毛细血管，微动脉、微静脉；坏死性血管炎可累及小或中等大小 动脉；坏死性肾小球肾炎很常见；肺毛细血管炎常累及；无肉芽肿性炎症；与ANCA相关。,Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.,Watts R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227.,Watts R 等建议诊断路线图（1）：,Watts R,
16、et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227.,Watts R 等建议诊断路线图（2）：,Watts R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227.,GPA的替代标志（Wegeners surrogate markers）：,血性鼻分泌物和结痂1个月，或鼻溃疡； 慢性鼻窦炎、中耳炎或乳突炎3月；眶后肿块或炎症（假性肿瘤）；声门下狭窄；鞍鼻/鼻窦破坏。,下呼吸道：,X线示固定肺浸润、结节、空洞持续1月；支气管狭窄。,上呼吸道：,概述AAV与ANCAAAV的诊断AAV的治疗,AVV的治疗,诱导缓解；维持缓解；复发治疗。,诱导缓解,目的：迅速控制病
17、情至尽可能完全缓解；根据患者的病情，选择维持缓解方案；如何判断病情的轻重？,伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）；欧洲血管炎研究组（EUVAS）的AVV病情分类；,BVAS分9大类，最高分63分，25分考虑高度活动，但积分高低不一定与病情危急一致。,伯明翰系统性血管炎活动评分（Birmingham vasculitis activity score, BVAS）,全身非特异性表现（3）；皮肤（6）；粘膜（6）；耳鼻喉（6）；肺（6）；,心血管（6）；胃肠道（9）；肾脏（12）；神经系统（9）.,Luqmani RA,et al. Q J Med. 1994;87:67178.,EUVAS病情
18、分类针对AVV，强调病情危重程度，未强调病情活动程度。,欧洲血管炎研究组的AVV病情分类European Vasculitis Study (EUVAS) disease categorisation of anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis,Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.,诱导缓解治疗方案,方案1-首选治疗方案：,糖皮质激素：（强的松）：1mg/kgd4-6周，3个月减至15mg/d。（危重者开始：甲强龙1.0/d3d）。,环磷
19、酰胺（CTX）：静脉：15 mg/kg (max 1.2 g)/2周口服：2 mg/kg/day (max 0.2/day),+,美罗华（RTX）：375 mg/m2周4,Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107. Guerry MJ, et al. Rheumatology (Oxford), 2012;51:634-43.,+,根据年龄减少口服CTX剂量：,Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.,根据肾功能和年龄减少静脉CTX剂量,年龄60岁：口服CTX剂量减少25%；年龄70岁：口服C
20、TX剂量减少50%。,de Groot K, et al. Ann Intern Med. 2009;150:670-80. Harper L, et al.Ann Rheum Dis 2012;71:955-60.,CYCLOPS结果： pulse vs Oral,9个月时缓解率无差别：78.7% vs 88.1%；口服防止复发更有效；口服累及剂量大；不良反应发生率、ESRD、死亡率、血管炎损伤指数等均无差别。,诱导缓解治疗方案,方案2-无器官或生命威胁的轻症AAV：,甲氨蝶呤（MTX，口服或静脉）：15 mg/周开始，1-2月内逐渐增加至20-25mg/周维持。,+,糖皮质激素（同方案1）
21、,Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.,MTX对病情重、肺累及者诱导缓解需时间长。,De Groot K, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:24619.,MTX不宜诱导重症AAV缓解。疗程宜长于12个月。,Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:21808. Walsh M, et al. Kidney Int. 2013;84:397402.,血浆置换治疗：,Jayne 等随机对照研究：口服CTX+激素为背景治疗，血浆置换与大剂量甲强龙冲击比较，血浆置换可提高
22、严重肾病患者（血肌酐500umol/L）的生存率。（此疗法2009年被EULAR推荐）。,但MEPEX研究：长期随访 (平均3.5年)，ESRD及死亡发生率2组间并无显著差异。,血浆置换延迟而非阻止ESRD的发生。,维持缓解治疗方案,糖皮质激素（强的松）: 10mg/d,硫唑嘌呤 (2mg/kgd),+,甲氨蝶呤(20-25mg/周),+,来氟米特(20-30mg/d),+,Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.Hiemstra TF, et al. JAMA 2010; 304: 2381-8.,吗替麦考酚酯(2.0/d)？,+,之后，来
23、自EUVAS 的对照试验 (IMPROVE)：吗替麦考酚酯维持治疗的复发率高于AZA（55% vs 38%），且不良反应更多见。,BSR推荐来氟米特治疗小血管炎：来氟米特2030mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的AAV维持期治疗。,Metzler C,et al. Rheumatology 2007;46:1087-91. Lapraik C, et al. Rheumatology (Oxford).2007;46:16156.,维持缓解治疗的时间：,EULAR：18个月；BSR (British Society for Rheumatology): 24个
24、月。,Holle JU et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1934-9.Pagnoux C, et al. J Rheumatol. 2011;38:475-8. Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107. Lapraik C, et al. Rheumatology (Oxford).2007;46:16156.,停止治疗早与病情复发风险增加有关。,PGA患者可服用SMZCO，每天一片，对维持缓解和防止复发有益，但不能替代免疫抑制剂治疗。,难治、复发、持续病情活动的AAV治疗,静脉丙种球蛋白（IVIG）：2g/kgd5
25、d；15-脱氧精胍菌素：0.5 mg/kg/day至WBC3000/ml，停药待WBC正常后重复治疗6次；吗替麦考酚酯：2g/天；生物制剂（见后）；复发患者可重新开始原来有效方案的治疗。,Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.,生物制剂在AAV治疗中的应用,美罗华（Rituximab，RTX）;阿仑珠单抗（Alemtuzumab）;英夫利昔单抗（Infliximab）;依那西普（Etanercept）;阿达木单抗（Adalimumab）;美泊利单抗（Mepolizumab）.,RTX诱导缓解疗效与口服CTX无差别；RTX对复发患者的疗效优于
26、CTX（67% vs 52%，p = 0.01）。,Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363:221-32.,RAVE（Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis ） trial：,RTX(375 mg/m2周4) vs 口服CTX（2mg/kgd）,Jones RB, et al. N Engl J Med 2010;363:211-20.,RITUXVAS (Rituximab versus cyclophosphamide in ANCAassociated vasculitis ) trial：,RTX(375 m
27、g/m2周4+静脉CTX 2 ) vs 静脉CTX 3-6个月后续AZP,Guerry MJ, et al. Rheumatology 2012;51:634-43.,BSR最新推荐：,RTX用于替代CTX治疗新发AAV（特别是使用CTX有顾虑者）；RTX用于复发或难治AAV治疗；RTX用于儿童难治性AAV治疗。 RTX的远期不良反应未知。,抗-CD52单抗，清除T淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞；Walsh等非对照试验治疗71例复发或难治AAV，85%缓解，60%患者平均9.2个月复发，不良反应常见。,Walsh M, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:13227.,阿
28、仑珠单抗（Alemtuzumab）,Mukhtyar等治疗难治性AAV，有效率81%，复发率至少12%;Morgan等在标准治疗的基础上，与血浆置换比较，结果2组无显著差异。,Mukhtyar C, et al. Ann Rheum Dis.2005;64(Suppl 4):316. Morgan MD, et al. Nephron Clin Pract. 2011;117(2):8997.,英夫利昔单抗（Infliximab）,目前用于难治性AAV的治疗。,Stone JH等治疗病情持续活动或急性复发的GPA，提高BVAS有效，复发常见;Wegeners Granulomatosis Et
29、anercept Trial(WGET)：标准治疗的基础上，与安慰剂比较，2组疗效及复发情况均无显著差异，但依那西普组出现6例实质性脏器肿瘤。 目前不建议用于AAV治疗。,Stone JH, et al. Arthritis Rheum. 2001;44:114954.WGETGroup. N Engl J Med. 2005;352:35161.,依那西普（Etanercept）,Silva F, et al. Curr Rheumatol Rep. 2012;14:5018.,依那西普治疗AAV相关肿瘤风险,Laurino S等的开放试验结果：与标准治疗方案比较诱导缓解率及不良反应无差别，
30、但可减少激素用量。,Laurino S, et al. Nephrol Dial Transpl. 2010;25(10):330714. Kim S, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:133643.,阿达木单抗（Adalimumab）,美泊利单抗（Mepolizumab）,抗IL-5单抗；Kim开放试验治疗7例EGPA：随访12周，减少激素剂量，耐受性好，停药很快复发。,AAV治疗总结（1）,AAV治疗总结（2）,AAV治疗总结（3）,目前治疗策略对AAV预后的影响,Little等：第1年死亡率11%（自然死亡率82%），14%死于AAV，5
31、9%死于治疗相关的不良反应，48%死于感染。EUVAS队列研究（平均随访5.2年）：1年后的死因：心血管疾病26%，恶性肿瘤22%，感染20%。生存负相关因素：高WBC、低Hb、高BVAS、肾功能不全、高龄。,Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1036-43. Flossman O, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:48894.,目前正在研究的临床治疗问题,对照研究不同剂量糖皮质激素诱导缓解（0.5mg/kgd vs 1mg/kgd）及小剂量激素维持时间；（MAINTAIN和PEXIVAS）;血浆置换治疗对肺出血是否有效？（PEXIVAS 研究）；,Walsh M, et al. Clin Exp Immunol 2011; 164:6.,Thanks！,
