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1、ARV药物血脂异常的诊断和治疗,吴昊教授首都医科大学附属北京佑安医院,PP-CN-0528,即使是在HIV患者中，传统的高危因素仍然是导致冠心病和相关心血管疾病的重要原因,*Metabolic syndrome,不健康饮食, 不运动,吸烟1分,橙色为可改变的因素绿色为不可改变的因素,SMART 研究坚持治疗非常重要，不能因噎废食！,中断ART治疗会进一步提高CVD风险,SMART Study Group. N Engl J Med. 2006;355:22832296.,在HIV感染的情况下心肌梗死(MI)的风险上升,Triant VA et al. J Clin Endocrinol Met
2、ab 2007;92:25062512,*经年龄、性别、种族、高血压、糖尿病和血脂异常校正。HIV阳性队列中患者患有高血压、糖尿病和血脂异常的患者比例显著高于HIV阴性队列,RR 1.75p0.0001*,0,2,4,6,8,10,12,HIV,非-HIV,事件/1000人年,n=1,044,589,n=3,851,MI数 189 26,142,0,20,40,60,80,100,1834,3544,4554,5564,6574,年龄组（岁）,HIV感染患者患有MI的风险至少为非感染者两倍,事件/1000人年,Triant J et al. J Clin Endocrinol Metab. 2
3、007;92:2506-2512.,基于卫生保健系统的回顾性、观察性研究. N = 3,851 例HIV阳性者和1,044,589 例非HIV患者,HIV感染者中的传统危险因素,高血压,糖尿病,血脂异常,诊断（依据ICD代码）,HIV阴性,对于HIV阳性者vs HIV阴性者的所有比较，p.0001,每100人中的发生率,HIV阳性,瑞士HIV队列研究参与者在3个不同时期以及2007年瑞士人群的死因,HIV阳性患者vs瑞士人群的死亡年份,Weber R, et al. HIV Med. 2013;14:195-207.,非AIDS事件,瑞士队列: 改变了死亡原因模式,AIDS非AIDS恶性肿瘤非
4、AIDS感染肝脏心脏CNS肾脏肠道/胰脏肺自杀物质使用事故/他杀其他未知,HIV是心血管疾病(CVD)的一个独立危险因素在HIV感染中已观察到持续性炎症在SMART研究中，炎症标志物IL-6和D-二聚体与全因死亡率强烈相关在接受ART的患者(VL 400拷贝/ml)中观察结果如此*即使对于成功治疗的患者，低水平病毒血症可能仍然是免疫激活和炎症的一个原因,Kuller L et al. PLoS Med 2008;5(10):1496-1508.,* 巢式病例对照研究. N=5,472 CD4+ 350细胞/mm3的HIV阳性患者,HIV感染者有过度CVD风险,脂肪代谢障碍：不同药物引起脂肪异常
5、的假设机制,NRTIs 线粒体DNA聚合酶-g抑制和线粒体RNA的耗竭PIs（IDV，SQV，RTV，APV）胰岛素抵抗细胞的凋亡减少脂肪细胞的分化NNRTIs依非韦仑可能抑制体外的脂肪细胞的脂肪生成相关途径,Carr A, et al. AIDS. 2000;14:F25-32; McComsey GA, et al. AIDS. 2005;19:1523; Domingo P, et al. AIDS. 1999;13:226167; Mynarcik D, et al. J AIDS. 2005;38:5356; Walker UA, et al. J AIDS. 2002;29:117
6、21; Roche R, et al. AIDS. 2002;16;1320; Vernochet C, et al. AIDS. 2003;17:217780. Domingo P, et al. AIDS. 1999 13(16):2261-7.,ART 和血脂异常,TDF,D4TAZTABC,RALDTG,ATV/RTV or LPV/rATV/COBIDRV/RTV or DRV/COBIEVG/COBI,EFV,RPVETV,总结：抗病毒药物与血脂,1、DAmico R, et al. 14th ADR, Washington 2012, #P0272、DHHS Guidelines
7、 Adults and Adolescents, April 5, 2012 http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf,First-line study: ART可在48周内使脂质代谢改变: NNRTI 对照研究,This slide is an illustration only and not meant to be a cross-study comparison.,1. Lennox J, et al. Lancet. 2009;374:796-806. 2. Daar E, et al. Ann Inte
8、rn Med. 2011;154:445-456.,EFV + TDF/FTC,ATV/RTV + TDF/FTC,P .001,ACTG 52022,TC,LDL,HDL,TG,Median Change (mg/dL),0,10,20,30,40,50,60,70,22,10,40,15,12,21,13,24,10,8,2,5,14,8,13,29,EFV + ABC/3TC,ATV/RTV + ABC/3TC,P .001,P .001,P .001,P .001,P = .002,21,70,34,13,22,9,-14,184,P .0001,STARTMRK1,TC,LDL,HD
9、L,TG,Mean Change (mg/dL),0,10,20,30,40,50,60,70,RAL + TDF/FTC,EFV + TDF/FTC,P .0001,P .0001,P = .0002,北京佑安医院抗病毒治疗患者血脂数据分析,克力芝初治1年的患者（n=80), 血脂变化但仍在正常范围内,P0.001,P=0.494,SPSS13.0,配对t检验注：TG正常值1.7mmol/L， TC正常值5.2mmol/L， HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L,克力芝与依非韦伦初治1年患者血脂情况比较,SPSS13.0,卡方检验注：TG正常值1.7
10、mmol/L， TC正常值5.2mmol/L， HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L,克力芝二线治疗2年患者血脂变化（207人）,P=0.015,注：TG正常值1.7mmol/L， TC正常值5.2mmol/L， HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L,spss配对t检验,对于引起CVD的主要指标TC和LDL, 尽管较基线都有升高，但是仍然在正常值范围内。克力芝主要引起TG升高，但在可控的1-2倍升高范围内,血脂升高的治疗,Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(2
11、5, Part B):2889-2934.,ACC/AHA指南2013,心脏-健康生活方式习惯是预防ASCVD的基础(参见2013年AHA/ACC生活方式管理指南),年龄21岁且适合他汀类治疗,是,临床ASCVD,是,是,年龄75岁高强度他汀类(如果不适合高强度他汀类，则采用中强度他汀类),年龄75岁或者如果不适合高强度他汀类，则采用中强度他汀类,否,是,高强度他汀类(如果不适合高强度他汀类，则采用中强度他汀类）,否,糖尿病LDL-c 70-189mg/dL年龄40-75岁,否,是,是,中强度他汀类,估计10年ASCVD风险7.5%高强度他汀类,高强度和中强度他汀类治疗的定义,高强度每日剂量使
12、LDL-C降低约50%,中强度每日剂量使LDL-C降低约30%-50%,定期监测对生活方式和药物治疗的依从性并评估血脂和安全性,LDL-C 190mg/dL,ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病,Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25, Part B):2889-2934.,ACC/AHA指南2013,血脂异常的治疗着重于4个他汀类获益人群 已知ASCVDLDL-C水平 190 mg/dL糖尿病, 年龄40-75岁, 伴LDL-C 70-189 mg/dL10年ASCVD风险7.5%他汀类治疗应该基于ASCVD风险大小和他汀类强度不推荐或反
13、对LDL-C目标,胆固醇高就是坏事，胆固醇越低越好。,答：错误，胆固醇主要分为低密度脂蛋白胆固醇（以下简称LDL)，和高密度脂蛋白胆固醇（以下简称HDL），LDL高于正常是坏事，但HDL高于3.0是大大的好事，它是脂质的清道夫。高密度脂蛋白HDL可将血液中的多余的胆固醇转运到肝脏，处理分解成胆酸盐，通过胆道排泄出去，从而形成一条血脂代谢的专门途径，也称“逆转运途径”。,LPV/r = 洛匹那韦/利托那韦ATV/r = 阿扎那韦/利托那韦,HIV感染者和血脂异常,2种策略 处理血脂异常,转换策略LPV/r ATV/r,加用策略LPV/r + 降脂药物,DHHS. Guidelines for t
14、he Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015.,*相比于其他RTV增强的PIs，LPV/r和FPV/r方案更常发生TG和LDL水平升高。将LPV/r转换 为RTV增强和未增强的ATV后，观察到TG和LDL水平降低。,DHHS指南: ARV转换,将洛匹那韦/r 转换为阿扎那韦/r VS 加用阿托伐他汀组,Data on file: Wangpatharawanit P, et al. presented at IAS 2015. Abstract WEPEB349.,24周
15、时的血脂平均改变幅度,* p = 0.004* p 0.001,*,*,他汀类降脂药物与EFV和LPV/r之间的相互影响,EFV使阿托伐他汀的AUC下降32%到43%，使普伐他汀的血药浓度下降44%，也肯能会使辛伐他汀的血药浓度下降，所以和这些药物合用时，需要根据临床血脂控制情况调整他汀类药物的用量，但不要超过最大推荐用量。LPV/r可能会增加他汀类药物的血药浓度，比如或增加阿托伐他汀的AUC488%，因此阿托伐他汀应当从最小剂量谨慎使用。辛伐他汀则禁止与LPV/r同用。普伐他汀不需要调整剂量。他汀类降脂药不能与烟酸类、贝特类降脂药联合使用。,EACS Guidelines. Version
16、7.02. June 2014,药物间相互作用（EACS指南）,EACS Guidelines. Version 7.02. June 2014.,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,HIV/AIDS的降脂药物剂量推荐（EACS指南）,EACS Guidelines. Version 7.02. June 2014.,他汀类,药物种类,药物种类,他汀类,胆固醇摄取下降,胆固醇摄取下降,药物,药物,剂量,副作用,胃肠道症状、头痛、失眠、横纹肌溶解(罕见)和中毒性肝炎,胃肠
17、道症状,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,依折麦布,依折麦布,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,关于他汀类与ART同时使用的建议,和PI/r同时使用,和NNRTI同时使用,以低剂量开始(最大剂量：40mg),考虑较高剂量,考虑较高剂量,考虑较高剂量,考虑较高剂量,考虑较高剂量,考虑较高剂量,以低剂量开始,以低剂量开始(最大剂量：20mg),禁用,与ART无已知的药物相互作用,佑安医院临床案例举例,患者男，50岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。2012年11月开始ART治疗，基线CD4细胞328个/ul，治疗方案TDF+3TC+LPV/r,
18、非诺贝特200mg/d,病例1：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析,患者男，50岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。2012年11月开始ART治疗，基线CD4细胞328个/ul，治疗方案TDF+3TC+LPV/r,非诺贝特200mg/d,P8753,患者男，50岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。2012年11月开始ART治疗，基线CD4细胞328个/ul，治疗方案TDF+3TC+EFV，治疗一年后因头晕不适更换治疗方案为TDF+3TC+LPV/r,更换EFV为LPV/r,病例2：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析,非诺贝特200mg/d+普伐他丁10mg/d,患者男，
19、41岁，MSM，无高血压、高血糖、吸烟酗酒等高危因素。2012年7月开始ART治疗，基线CD4细胞6个/ul，治疗方案TDF+3TC+EFV，治疗3年后因肾损伤更换治疗方案为EFV+LPV/r（AZT贫血），10个月后因血脂升高更换治疗方案为LPV/r+3TC,目前病毒载量阴性，CD4128个/ul,更换治疗方案为EFV+LPV/r,非诺贝特200mg,普伐他丁30mg,更换治疗方案为3TC+LPV/r,病例3：部分血脂异常患者降脂治疗效果分析,血脂异常的原因,原因,LDL-C升高,甘油三酯升高,饮食,药物,疾病,代谢障碍和代谢状态改变,饱和或反式脂肪、体重增加、神经性厌食症,体重增加、极低脂肪饮食、过高摄入精制碳水化合物、过度饮酒,利尿剂、环孢素、糖皮质激素、胺碘酮,口服雌激素、糖皮质激素、胆酸螯合剂、蛋白酶抑制剂、维甲酸、合成类固醇、西罗莫司、雷洛昔芬、他莫昔芬、受体阻滞剂(非卡维地洛)、噻嗪类,胆道梗阻、肾病综合征,肾病综合征、慢性肾衰竭、脂肪代谢障碍,甲状腺功能减退症、肥胖、妊娠,糖尿病(控制较差)、甲状腺功能减退症、肥胖、妊娠,致 谢,孙丽君、代丽丽主任 佑安医院门诊,
