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1、ESBL,现状与治疗对策,上海交通大学附属第六人民医院 肺科 沈策,NEJM 362;19 nejm.org may 13, 2010,Anton Y. Peleg, M.B., B.S., M.P.H., and David C. Hooper, M.D.,超广谱-内酰胺酶,超广谱b-内酰胺酶(ESBL)是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素耐药的b-内酰胺酶超广谱b-内酰胺酶（ESBLs）是TEM-1/2或SHV-1经过14个氨基酸的突变而形成的所有ESBLS其编码基因都在质粒上，DNA大小不等，23kbs100kbs,Histo
2、ry of Drug resistant- ESBLs,Drugs 2010; 70 (3),-内酰胺酶的类种及其特性,质粒（plasmid）,细菌染色体外的遗传物质，由双股闭合环状DNA组成，通常以超螺旋状态存在于细胞浆中质粒具有自我复制的能力质粒携带的基因往往赋予宿主细菌新的表型 如R质粒（resistance plasmid），F质粒（fertility plasmid）质粒的丢失与消除质粒的转移质粒的相容性,2008年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）结果,一、全国革兰阴性杆菌耐药监测数据,革兰阴性杆菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（24.58%）、铜绿假单胞
3、菌（16.73%）、克雷伯菌属（14.95%）和不动杆菌属（13.54%）,109657株革兰阴性菌分布,26957株大肠埃希菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,16395株肺炎克雷伯菌的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,结论（1）,革兰阴性肠杆菌中大肠埃希菌耐药突出，除对喹诺酮类耐药率在70%左右外，对三代头孢菌素耐药率都在60%以上，并且头孢他定、头孢吡肟耐药率均
4、在60%以上肺炎克雷伯菌耐药情况与大肠埃希菌类似，但耐药率低大肠埃希菌约15%左右肠杆菌属细菌、沙雷菌、变形杆菌、枸橼酸菌等耐药情况也较既往监测更加明显,结论（2）,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBL发生率分别为68%和51%，明显高于国外10-20%的水平。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌产ESBL的比率在西南地区较低，东北和华东地区较高，与既往监测有相似的分布情况大肠埃希菌ESBL阳性率在70%以上的地区有湖北、河南、江西、云南、山东、四川，仅贵州在50%以下,结论（3）,监测结果与2006-2007、2007年年度结果相比较，细菌的分布、来源和主要细菌的耐药情况大致相同，但细菌的耐药率进一步增加
5、，如产ESBLs大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌、对头孢他定和头孢吡肟耐药大肠埃希菌等明显增加,ESBLs的发生率逐年上升,上海地区的细菌耐药性监测资料,不仅局限在大肠埃希菌、克雷伯菌属，还在阴沟肠杆菌等肠杆菌属、枸橼酸菌属和变形杆菌属中均有发现：AmpC、bla-imp、OXA和VER。,Prevalence of ESBLsCHINET surveillance, China, 2005-2008,Resistance of strains producing extended-spectrum beta-lactamases and genotype distribution in China,
6、Yu et al J Infect. 2007,Cantn R, Coque TM. Curr Opin Microbiol. 2006;9:466-75,CTX-M-3 29.4%,CTX-M-15 17.4%,CTX-M-14 47.7%,The worldwide dominance of blaCTX-M-15 could be poised to spread to China, displacing the current prevailing genotypes.,CTX-M-15 is increasing in Changsha, Southern China,Wenen L
7、iu et al. JAC 2009,2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,12家医院大肠埃希菌的耐药特点,产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高；对庆大霉素、哌拉西林、FQ耐药率均较高（60）；对碳青霉烯类耐药率低于1%。,2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,12家医院克雷伯菌属的耐药特点,产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类耐药率比2007年略高；ESBL(-)株对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢菌素(第三、四代)、阿米卡星。,ESBL Vs non-ESBLClinical succes
8、s rate of 1st line AB,9. Data on file, MSD.,p = 0.016,81.5%,58.1%,ESBLs(-),ESBLs(+),Clinical success rate（%）,100806040200,SMART China-data,n=54,n=31,Decrease clinical success rate of 1st line AB,ESBL Vs non-ESBLTotal hospital stay,p 0.001,n=54,n=31,ESBLs(-),ESBLs(+),TotalHospStay(days),2520151050,SM
9、ART China-data,14.5天,24.5天,9. Data on file, MSD.,Increase length of hospitalization,p = 0.052,n=54,n=31,ESBLs(-),ESBLs(+),2500020000150001000050000,ESBL Vs non-ESBLTotal hospital cost,TotalHospCost（RMB）,SMART China-data,15217.5,21498.4,9. Data on file, MSD.,ESBL Vs non-ESBL Hospital cost,RMB(yuan),E
10、SBL (+),ESBL (-),默沙东公司数据,P=0.052,P=0.004,Total cost of treatment,Cost of IV AB use,Increase total cost of treatment and cost of IV AB use,ESBL Vs non-ESBLsclasses and quantities of AB use,p =0.014,n=54,n=31,ESBLs(-),ESBLs(+),ABuse,543210,p =0.016,n=54,n=31,ESBLs(-),ESBLs(+),Quantities of AB,Classes
11、of AB,SMART China-data,2.1,2.8,2.0,2.5,9. Data on file, MSD.,Increase classes & quantities of AB using for treatmentOf ESBL+ patients,Recommended Therapy,Drugs 2010; 70 (3),E,SBL治疗原则,倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他丁)b-内酰胺类/酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/
12、他唑巴坦)氨基糖苷类抗生素(阿米卡星)头霉素类抗生素(头孢西丁),减少ESBLS细菌产生的策略,隔离带菌者 提高抗菌素的合理应用率，减低选择压力。,头孢噻肟,头孢曲松,头孢唑肟,头孢他啶,氨曲南,头孢唑啉,（一）肠杆菌科细菌折点的改变,头孢呋辛（肠外）,头孢吡肟,头孢替坦,头孢西丁,肠杆菌科细菌折点未改变的抗生素,（二）为什么要改变折点？,（三）ESBL Detection?,小 结,革兰氏阴性杆菌临床常见感染的前4位分别是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属和不动杆菌属革兰氏阴性杆菌ESBL耐药发生率高，内酰胺类抗菌素疗效差，碳青霉稀和酶抑制剂有效。ESBL耐药机制复杂，临床上有可能停止ES
13、BL筛选，用新的药敏折点标准替代之。,1963年在雅典首次报道了由大肠埃希菌产生的质粒介导的TEM-1b-内酰胺酶（命名来自携带此菌株的病人Temoniera的缩写）。,1968年在瑞典被首次报道，质粒介导的SHV-1（sulphydryl variable的缩写，也叫PIT-2）酶与存在于肺炎克雷伯菌中的由染色体介导的LEN-1有88.9%的同源性，因此SHV-1可能起源于LEN-1。,1990年德国的Bauernfeind首先报道一种对头孢噻肟高水解活性、高等电点(pl)的ESBL(CTXM1)。到目前为止，CTXM系列的ESBL大约有15个，他们是CTXM115，有一些并没有以CTXM命名，由于它们有较高的同源性，因此把它们归在一起。最主要的特征就是对头孢噻肟水解力强，而对头孢他啶的水解力很弱，在体外药敏实验中这类菌对头孢他啶相当敏感。这和传统的TEM系列、SHV系列很不相同。此后CTXM1又在伤寒沙门菌中发现，同年在肺炎克雷伯菌中找到了CTXM2，很快在世界各地都出现了这种酶。,http:/,
