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1、肝细胞癌（HCC）生物标志物现状,内容,AFP的局限性发展中的HCC 生物标志物GP73的在HCC筛查、诊断中的意义小结,内容,AFP的局限性发展中的HCC 生物标志物GP73的在HCC筛查、诊断中的意义小结,HCC筛检现状,B超，敏感度6580%，特异度90 %AFP，cut-off设为20 ng/ml敏感度为 60%,AFP，敏感度差强人意,Caroline D.M. Witjes，et al. New Insights in Hepatocellular Carcinoma. 2012,1st edition,AFP的PPV较不理想,AFP的临床意义有限,Mona Abu El Maka
2、rem. Hepat Mon . 2012; 12 (10 HCC):e6122.,AFP与肿瘤分期的相关性差,AFP不适用于HCC筛查,敏感性=60%特异性=90%,Trevisani F. J Hepatol 2001; 34:570-5.,真实阳性率（敏感性）,真实阴性率（特异性）,10,AFP诊断HCC的临床标准,原发性肝癌诊疗规范（2011版）：对于AFP400 g/L超过1个月，或200 g/L持续2个月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活动性肝病，应该高度怀疑HCC中国抗癌协会肝癌专业委员会：2001年提出AFP 对HCC的cut-off值定为400 g/L,AFP辅助诊断HCC的缺点,
3、4050%的HCC患者血清AFP检测为低值AFP的cut-off值不明确AFP对于HCC分期并无裨益,内容,AFP的局限性发展中的HCC生物标识物GP73的在HCC筛查、诊断中的意义小结,发展中的HCC标识物,DCP, prothrombin induced by vitamin K absence II (PIVKA II)，异常凝血酶原AFP-L3, glycosylated，AFP甲胎蛋白异质体GP73, Golgi phosphoprotein 2 (GOLPH2)GPC-3, glypican 3，磷脂酰基醇蛋白聚糖-3AFU, alpha fucosidase，-L-岩藻糖苷酶HS
4、P-70、DKK1肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子1（TGF1）、血管内皮生长因子（VEGF）、黏液素 1（MUC-1 或 KL-1）,DCP（PIVKA II）,628例研究对象 253 例肝硬化 116 例HCCDCP 0.1 AU/mL敏感度 52.8% 特异度 98.8%,Takikawa Y, et al. J Gastroenterol Hepatol 1992,7: 1-6.,DCP与AFP-L3诊断价值类似,Jorge A Marrero, et al. Gastroenterology. 2009;137:110118.,AFP+DCP可提高诊断率,Jorge A Ma
5、rrero, et al. Gastroenterology. 2009;137:110118.,AFP、DCP和AFP-L3（%） 的临床应用潜力,Jorge A Marrero, et al. Gastroenterology. 2009;137:110118.,GPC-3（Glypican-3）,不同肿瘤表达不同：肺癌、乳腺癌：下调肝癌：上调50% HCC患者血清GCP-3阳性33% AFP阴性HCC患者GCP-3阳性特异度100%,Nakatsura T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 306 (1):16-25.,DKK1（Dick
6、kopf-1）,1284 例研究对象633 例HCC171 例CHB168 例肝硬化312 例健康对照,Shen Q, et al. Lancet Oncol. 2012,13:817 826.,DKK1（cutoff 2.153 ng/mL）,建模队列AUC 0.848敏感度69.1%特异度90.6%验证队列AUC 0.862敏感度71.3%特异度87.2%,Shen Q, et al. Lancet Oncol. 2012,13:817 826.,IL-6对HCC的诊断意义,90例研究对象30 例HCC30 例肝硬化30 健康对照cut-off设定为12 pg/mL敏感度73%特异度87%
7、,Porta C, et al. Ann Oncol 2008; 19: 353358,IL-6作为HCC标志物的作用有限,128 例研究对象26 例HCC50 例CHB或CHC29 例健康对照 Cutoff设定为3 pg/mL敏感度 46%特异度 95%,Hsia CY, et al. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 208212,SCCA（鳞状细胞癌抗原）,94例研究对象49 例HCC30 例慢性肝病15 健康对照 Cutoff设定为1.5 ng/mL敏感度78% 特异度84%,Hussein MM, et al. Indian J Cancer 2008; 45:
8、167172,microRNAs,miRNA谱：miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、miR-26a、miR-27a、和 miR-801AUC 0.941缺少独立验证,Zhou J, et al. J Clin Oncol. 2011,29:4781-88.,HCC生物标志物的组合检测提高诊断阳性率,Mona Abu El Makarem. Hepat Mon . 2012; 12 (10 HCC):e6122.,内容,AFP的局限性发展中的HCC 生物标识物GP73的在HCC筛查、诊断中的意义小结,27,高尔基体蛋白73(GP73),又称高尔基体II型跨膜蛋白，分子量
9、73KD，恒定表达于胆管上皮细胞，肝实质细胞很少或不表达2000年，Kladney等首次克隆GP732005年，Block等用土拔鼠建立了肝癌模型，肝癌组血清GP73水平明显升高GP73是一个岩藻糖基化蛋白，而已经有大量的报道显示岩藻糖基化与HCC的发生密切相关,28,GP73与慢性肝病病程发展密切相关,Riener MO, et al. Hepatology. 2009;49(5):1602-9.,Hu JS, et al. Med Oncol. 2010;27(2):339-45.,29,GP73与肝病病程的关系,Wei H,Li B,et al. 2013，PLoS ONE 8(2):
10、e53862. doi:10.1371/journal.pone.0053862,GP73作为HCC生物标志物的诊断研究,352 研究对象144 肝细胞癌152 肝硬化56 健康者cut-off：10 RU敏感度62%，特异度88%,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,人口学特点,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,GP73的检测，是免疫印迹方法进行半定量分析,GP73表达随肝病进展而上调,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 1007
11、1012,GP73较AFP更好的区别肝硬化和HCC,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,GP73在区别早期HCC和肝硬化方面优于AFP,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,GP73在诊断HCC方面优于AFP,Marrero JA, et al. J Hepatol 2005; 43: 10071012,GP73的诊断排他性较好,付超，等. 中国肿瘤. 2010:19:31-34.,GP73的诊断排他性较好,肝癌病灶免疫组化,癌旁组织免疫组化,李利军, 等. 世界华人消化杂志
12、2009; 17(29): 3056-3060,GP73的敏感度和特异度平衡性较好,4 217研究对象： 789 例HCC427 例HBV或HCV感染者614 例肝硬化1 690 例健康对照 cut-off为8.5 RU敏感度为74.6%，特异度为97.4%,Mao Y, et al. Gut 2010; 59: 16871693,GP73 vs AFP的诊断Meta分析,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,GP73 vs AFP诊断HCC敏感度和特异度,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,GP73 vs AFP诊断早期HCC
13、敏感度和特异度,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,GP73在HCC诊断中略优于AFP,Zhou et al. BMC Cancer 2012, 12:17,Summary ROC曲线,43,GP73是目前较好的HCC筛查和诊断指标,荷兰伊拉斯莫斯大学的荟萃分析显示：GP73诊断价值优于AFP研究人员对PubMed、Embase和Web of Science数据库进行系统性检索，确定了2005年1月2010年10月间发表的HCC生物标志物研究文献,Hepatol Int 2013;7(1):59-64.,2013年荟萃研究,Meta分析：vs AFP,GP73 SUPERIOR，(p = 0.006; 95 % CL 0.23, -0.12)IL-6 SIMILAR， (p = 0.66; 95 % CL 0.31, 0.25)SCCA INFERIOR，(p = 0.001; 95 % CL 0.12, 0.23),Hepatol Int 2013;7(1):59-64.,小 结,AFP诊断HCC敏感度较差，特异性值得商榷GP73对HCC早期和总体诊断率较高多种HCC生物标志物组合检测对早期HCC诊断和预后判断具有一定临床意义,谢 谢！,
