B2药物代谢动力学课件.ppt

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1、第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第二章,第 一 节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式：,一.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,肠黏膜上皮细胞孔道48（=1010m ）仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过分子量100Da者即不能通过,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,二简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过

2、特点： 顺浓度差，不耗能转运速度与药物脂溶性（Lipid solubility）成正比 转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,弱酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 弱碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,Membrane“charged”,non-ionized,non-ionized,ionized,H+,H+,A + H+HA,HAH+

3、+ A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,弱酸性和弱碱性药物在不同环境中的吸收排泄情况 药 物 环境 解离 吸收 排泄弱酸性 酸性 弱酸性 碱性 弱碱性 酸性 弱碱性 碱性,少,少,少,少,少,少,多,多,多,多,多,多,三载体转运1.主动转运 (Active trans

4、port)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：*逆浓度梯度，耗能 *特异性（选择性） *饱和性 *竞争性,2易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体 如：Glucose, Iron, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能,End of 2nd session,四、膜动转运1.胞饮pinocytosis 2.胞吐exocytosis,第二章,第 二 节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,一吸收

5、 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位主要在小肠,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,H5-8，对药物解离影响小,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,流量 (单位时间分子数) =,面积 通透系数 厚度,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora

6、,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或 由胆汁排泄的量大，则进入全身血循环内的有效药量明显减少,首关消除(First pass eliminaiton),代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除,(二) 吸入 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(三) 局部给药 皮肤、眼、鼻

7、、咽喉、直肠等进入 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油,四、舌下给药 很大程度上避免首关消除 ,五、注射给药1、 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,2、 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,脂溶性毛细血管通透性器官和组织血流量大小 血浆蛋白和组织蛋白结合药物pKa和局部 pH 转运载体的数量和功能 组织屏障,Factors modulating drug di

8、stribution:,一、血浆蛋白结合(Plasma protein binding),可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）,DP DP,二、器官血流量 再分布三、组织细胞结合四、体液的pH值和药物的解离度,细胞内液pH7.0,细胞外液pH7.4,细胞内液pH7.0,五.特殊屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye b

9、arrier) 局部用药,三、 药物代谢 metabolism,药物在体内发生的化学结构上的变化一）代谢的结果和意义1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一,2.活化前体激活 代谢激活 母体和转化物均有活性转化不是解毒二）药物代谢时相I相反应：氧化、还原、水解 - 使多数药物灭活II相反应：结合 - 形成水溶性代谢物,三）、药物代谢酶,1.专一性酶MAOAchE2.非专一性酶肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统CYP450,肝药酶细胞色素P450单加氧酶系含黄素单加氧酶系环氧化物水解酶

10、系结合酶系酶系脱氢酶系,肝药酶的特点,1.专一性差2.个体差异大3.酶活性可变 某些药物加强细胞色素P450酶系统 酶诱导剂：苯巴比妥 某些药物抑制细胞色素P450酶系统 酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等,四、排 泄(excretion),药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程一）肾脏排泄途径1. 肾脏 最主要的排泄器官1).肾小球滤过2).肾小管分泌 非特异性转运机制3).肾小管重吸收,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),Kidney,二）.消化道排泄肝肠循环(hepatoent

11、eral circulation） 有些药物及其代谢产物由肝细胞分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被排泄，部分药物可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,Feces excretion,Portal vein,Gut,Bile duct,Feces excretion,Po

12、rtal vein,三）.其他排泄途径,乳腺：乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺 ：利福平肺脏：挥发性药物，如乙醇,第二章,第 三 节 房 室 模 型 Compartment Model,房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归

13、并为中央室，后者则归并成为外周室 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分,1,1,1,2,一室开放模型 静脉注射,一室开放模型 一级动力学吸收,二室开放模型 静脉注射,二室开放模型 一级动力学吸收,k12,k21,k,1,2,k12,k21,k,ka,ka,k,k,二室模型计算公式：C=Ae t+Be t,C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数 : 消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底2.718,斜率= -/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,第二 章,第 四 节 药物消除动力学 Eli

14、mination Kinetics,一、一级动力学消除（first-order elimination kinetics),C：体内可消除的药物ke：消除速率常数,血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。也称为定比消除。,1）定比消除,半衰期恒定，与血药浓度高低无关 2）停药后约经45个t1/2药物从体内基本消除，按相同剂量相同间隔时间给药，约经45个t1/2达到稳态浓度。3）纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线4)大多数药物属此类消除,一级消除动力学（线性动力学)的特点,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,二、零级消除动力学(zero-order el

15、imination kinetics),k0：零级消除速率常数,血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。也称定量消除。,零级消除动力学的特点,1.定量消除；以最大消除量消除2.t1/2不恒定，随给药量而改变3. 消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线4.少数药物属此类,混合速率（动力学）,低浓度 (10mg/L): 零级,第二章,第 五 节 体内药物的时量关系 Time course of drug concentration,时量关系与药时曲线体内药量随时间变化的过程，即时量关系时量关系变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药时曲线吸收分布相、消除相峰浓度Cmax达

16、峰时间TmaxMEC、MTCAUC Area under curve 单位：ngh/mL 药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积，其大小反映药物进入血循环后的总量,吸收分布过程,峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡,起效,代谢排泄过程,中毒浓度,典型药时曲线图,达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs,时 间,血浆药物浓度 (mg/L),口 服,静脉注射,一、一次给药的药时曲线下面积,二、多次给药的稳态血浆浓度 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state c

17、oncentration) 一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经45个t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（steady state concentration,Css）目的：多次给药使血药浓度达有效范围,Css-max MTC,Css-min MEC,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,第二 章,第 六 节 药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics,药动学基本参数,消除半衰期（t1/2）清除率（CL）表观分布容积（Vd）生物利用度(F),一、消除半衰期 half life time,消除半衰期（ t1/2） 血浆药物浓度下

18、降一半所需的时间，表示药物在体内消除速度,一级消除动力学,零级消除动力学,t1/2的临床意义,一级消除动力学确定给药间隔时间停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除，按相同剂量相同间隔时间给药，约经45个t1/2达到稳态浓度。肝肾功能不良者，半衰期将改变,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,一级动力学消除与累积量,半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%) 药量(%) 累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.75 93.75 5 3.12 96.88 96.88 6

19、1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22,二、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = A/AUC,三、表观分布容积 (Volume of distribution),血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物（A）按此时的血药浓度（C）推算在体内分布时所需体液容积。L/kg体重表示 VdAC0Vd非体内生理空间,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重， 全身总体液量：46L,Drug Volume (

20、L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛尔（Propranolol） 250 氨茶碱（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6,意义： 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,四、生物利用度(Bioavailabil

21、ity) 药物经血管外途径给药后进入全身血循环内的相对量和速度,(1) 吸收相对量： 绝对生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,三个药厂生产的地高辛,生物等效性,两个药学等同的药品，若它们所含有效成分的生物利用度无显著差别,第二章,第 七 节 药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization,一、靶浓度（target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,Css-max MTC,Css-min

22、 MEC,二、维持量（maintenance dose）,稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,每次给药剂量加倍,Time,Plasma Drug Concentration,给药间隔时间缩短1/2,三、负荷量 （Loading dose）,Log Concentration,首剂加倍,当给药间隔时间 t1/2时，则采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。,1. 简单扩散，pKa、pH与药物跨膜转运2. 首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、 肝肠循环;影响分布的因素3. 一级动力学消除与零级动力学消除特点5. AUC、 t1/2 、 Vd、生物利用度、生物等效性6. 多次给药的稳态血药浓度7.负荷量,要点回顾,