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1、EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗,主 要 内 容,肺癌精准医学的定义与现状,EGFR突变阳性mNSCLC一线治疗,AZD9291带来的临床实践新探索,什么是精准医学,精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。,Jameson J
2、L, Longo DL. N Engl J Med 2015; 372(23):2229-2234.,精准医疗的提出是由许多疾病的异质性本质所驱动的。新的诊断检测手段对疾病进行了重新分类，对疾病的治疗和预后判断具有重要意义。当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。,精准医学时代的诊疗流程,一项回顾性研究：2005-2013年在ClinicalTrials注册的干预性肿瘤临床研究中药物精准治疗所占比例,*由于可获得的研究数据仅3个月，因此，并未展示2005年的数据*2013年年华数据，从数据获得之日进
3、行删失分析(2013年5月22日),精准医学研究：以患者基因异常改变为入组标准,Roper N, et al. Cancer Treat Rev 2015; 41(5):385-390.,16%,11%,3%,基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS,279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间,Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.,在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究
4、,肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合,精确诊断 靶向治疗,明确靶点是靶向治疗的基础,EGFR依然是亚裔人群肺腺癌最常见的驱动基因,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109.,亚洲 (n=1482),IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗,Tony Mok et al N Engl J Med 2009,第一代TKI一线治疗EGFR基因突变阳性患者的疗效,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et a
5、l Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,第一代 TKI一线治疗敏感突变患者的 mPFS：8-11个月,在NCCN指南中，单药TKI被列为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗,对于明确的突变阳性患者，（包括19DEL及L858R）指南推荐首选TKI治疗,EGFR突变阳性人群的疗效能否进一步提高？,Chen,et al. Ann Oncol 2013;Co
6、sta,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,EGFR 敏感突变人群：？,mPFS：？,对于所有类型EGFR基因突变阳性患者治疗策略,EGFR-TKI与抗VEGF单抗联合JO25567研究,主要终点：PF
7、S (RECIST v1.1，独立审查)次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性探索性终点：生物标记物评估分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,主要终点：PFS,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,在没有包含细胞毒性药物的一线方案中，A+T的PFS首次历史性地达到16个月,客观肿瘤缓解,中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs. E组9.3个月,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,化疗联合
8、第一代TKI：一项来自中国的研究,Han, et al. 2016 ELCC Abstract,化疗方案：培美曲塞+卡铂,.,主要终点：PFS,A组化疗+易瑞沙组PFS达到18.83个月，客观有效率82.5%，患者获益明显,Han, et al. 2016 ELCC Abstract,FAST-ACT2：EGFR-TKI与化疗交替治疗,主要终点：PFS (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-2：EGFR突变阳性亚组
9、患者的PFS和OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,EGFR突变亚组显示了生存获益，PFS达到16.8m，化疗期间加入TKI间插治疗带来获益,尽管以TKI为基础的联合用药显著改善PFS，但单药TKI的一线标准治疗地位依然不可撼动！,问题：一线TKI进展后，有1/3以上的患者错过了二线化疗的机会,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 752
10、0.,原因：一线TKI治疗后快速进展，毒副反应不能耐受，,2014中国单中心回顾性研究：真实临床实践,Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.,P0.001,一线化疗 vs. 二线化疗,一线TKI vs. 二线TKI,EGFR突变患者生存：真实临床实践分析,Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.,P0.001,部分一线TKI治疗的患者在影像学PD后，继续使用TKI直至临床PD，使得能够接受二线化疗的患者减少且一般状况恶化，二线化疗疗效差于一线化疗！,以AZD9291为代表的第三代EGFR-TKI的出现，能否改变现有的临床实践？,目前已公布数据的
11、第三代EGFR-TKI,25,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014,AZD9291一线AURA研究全球I期剂量爬坡/扩大队列研究设计,一线研究队列
12、的主要研究终点：AZD9291（80mg/160mg）一线用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性,关键入组标准： 局部进展或转移的NSCLC未经治疗疾病可评估经中心检验EGFRm+关键排除标准：ILD史有症状的脑转移,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AURA一线队列基线特征,60例服用AZD9291（80mg30例，160mg30例）的患者进行疗效评估截止到2015年8月1日，中位RECIST随访时间为12.3个月（80mg13.7个月，160mg12.3个月）44例（73%）目前仍在接受治疗160mg组有24例（包括2/24例进展后继续治疗）80m
13、g组有20例（包括3/20例进展后继续治疗）,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AZD9291一线研究不良事件汇总,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,注:80mg剂量组的3例患者发生单次减量至40mg；160mg剂量组的12/13例患者发生单次减量至80mg；一例患者2次减量，第一次至80mg，第二次至40mg,AZD9291一线队列中不同剂量组的抑瘤效果,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AZD9291一线研究的DoR&PFS（研究者评估）,注：数据录入截止时间：2015年8月1
14、日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,2016年第六届欧洲肺癌大会(ELCC 2016)AURA研究更新数据：随访16个月，160mg组平均的无疾病进展时间是19.3个月，而80mg组还没达到，77%的病人肿瘤明显缩小！,结 论,AZD9291在未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC患者中显示令人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性，临床疗效令人鼓舞 III期FLAURA研究（NCT02296125）正在研究中，比较AZD9291 80mg每日一
15、次剂量组对比目前的第一代EGFR-TKI一线标准治疗用于未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,FLAURA研究设计,入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者,分层因素：亚洲/非亚洲人群；19/21外显子突变,AZD9291 （80mg QD po）,标准剂量TKIs吉非替尼（250mg po qd）或厄洛替尼（150mg po，qd）,每6周以RECIST 1.1标准评估对照组进展后可使用AZD 9291,主要观察终点：PFS,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.
16、,随机1：1分组,期待后续结果：AZD9291能否取代第一代TKI的一线标准地位？,AZD9291的耐药机制,67例AZD9291耐药病人ctDNA检测：其中15例（22%）同时检测出C797S和T790M，与L858R突变相比，C797S 在19外显子突变患者中更常见 (13/43, 30% vs 2/24, 8%, p=0.06),Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC MINI 17.07,通过NGS发现C797S突变为AZD9291的获得性耐药突变,Thress et al, Nat Med. 2015, doi:10.1038/dm.3854,AZD9291耐药发现T790M消失,48%的患者（32/67）血浆中没有检测到T790M，提示可能存在其他耐药机制一些检测不到T790M的患者敏感突变丰度极低，因此不排除漏检,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC MINI 17.07,AZD9291耐药的其他机制,HER2 扩增,MET扩增,BRAF V600E突变,细胞类型向SCLC转变,其它,应对策略,再次病理活检寻找耐药的分子机制,换用细胞毒性药物化疗,联合或换用其它靶向药物,Thank You !,
