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1、解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,【定义】 具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。 鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将其归入非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）。【炎症调控因素】 1.急性炎症 2.慢性炎症【作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase, COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。【COX同工酶】 结构型（COX-1），诱导型（COX-2）,【解热镇痛药的共性】1.解热作用 特点：
2、使过高体温降低到正常，对正常体温无影响发热机制：病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原（pyrogen:IL1、TNF）体温调节中枢（下丘脑）合成、释放PG调定点提高至37以上产热、散热体温。解热机制：解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 体温调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出汗) 体温恢复正常。,2.镇痛作用特点主要对炎症性疼痛有效,中等强度;无成瘾性与呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成产生作用。镇痛机制：抑制PG合成，提高痛阈。炎症疼痛：组织损伤或发炎释放致痛物质（缓激肽、组胺、5HT、PG）痛觉感受器 疼痛；PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质作用；,3.抗炎作用 炎症
3、的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 PG: 本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质 作用机制: 1.解热镇痛药（-）炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与（-）某些细胞粘附分子的活性表达有关 特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。【分类】 水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸,第一节 非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类（salicylates）阿司匹林1827，柳树皮，salicylic acid；1875，sodium salicylate；1899，acetylsalicylic Acid（aspirin）【药动学】po主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水
4、杨酸，血中原形药极少；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：1级动力学（t1/2 23h ）和零级动力学（t1/2 12h ）；碱化尿液排泄加快。,【药效学】与使用剂量有关。COX-1选择性抑制作用强。1.解热镇痛 0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。 APC等复方制剂，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎用。2.抗风湿 3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无助）；类风湿也可用。3.影响血栓形成 小剂量（75-300mg/天）。原理：血小板中：COX-1与TXA2合成酶催化生成TXA2，促进血小板聚集；血小板生命
5、期8-11天，无合成新COX-1能力。血管内皮中：COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1能力。,所以，血小板中PG合成酶对低剂量阿司匹林比血管内皮细胞COX-1更敏感。 用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.其他应用 防止妊娠高血压症、预防结肠癌的发生（减少50%左右）【不良反应】1.胃肠反应：常见。上腹不适、恶心、呕吐、胃溃疡复发及出血、穿孔。原因：直接刺激、PG生成减少、刺激CTZ。禁忌症？2.过敏反应：皮肤过敏反应， 阿司匹林哮喘3.水杨酸反应：剂量5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、
6、视听力，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。 急救：碳酸氢钠静脉滴注。,4.凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。5.Reye综合征 儿童感染病毒性疾病时慎用！【药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。,二、苯胺类非那西丁（phenacetin），对乙酰氨基酚（acetaminophen）非那西丁在肝内代谢为对乙酰氨基酚（药理活性）和对氨基苯乙醚，后者可致高铁血红蛋白血症以及溶血。特点：1）解热镇痛强，抗炎、抗风湿作用弱。2）肝肾损害、胃肠道不良反应轻。应用：解热镇痛。以阿司匹林不适者优。 COX-3(-)?,三、吡
7、唑酮类（Pyrazolons）保太松（phenylbutazone）和羟布宗（羟基保太松 oxyphenbutazone）【特点】.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的发热有效；.不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。用药时间不宜过长。【应用】 次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。,四、吲哚乙酸和茚乙酸类吲哚美辛（消炎痛 indomethacin）1963年使用【特点】非选择性COX抑制剂，1.为最强的PG合成酶抑制药之一2.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和抗
8、风湿；癌性发热；痛经治疗；动脉导管早闭。3.不良反应多而重（50%），20%人需停药。包括：胃肠反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。剂量依赖性4.仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。,舒林酸（sulindac）【特点】1）前体药物，胃肠道不良反应轻。2）作用类似吲哚美辛，但弱；T1/2长。3）肾毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。,五、丙酸类（propionic acid derivatives）布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen），等。非选择性COX抑制剂【特点】1.消炎抗风湿和解热镇痛均好；2.
9、易进人滑腔膜，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿 性关节炎。3.不良反应较轻（尤胃肠反应轻，注意视力障碍、皮 疹、肝脏损害）；适合于长期使用。灭酸类（甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸）非选择性COX 抑制剂。作用强，但不良反应多，包括CNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。吡罗昔康（piroxicam）和美洛昔康（meloxicam） 相对COX-2选择性抑制剂。,第二节 选择性环氧酶-2抑制剂适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。美落昔康（meloxicam）塞来昔布（celecoxib，1998）、罗非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒利（nimesulide） 选择性抑制CO
10、X-2，具有强大的抗炎作用。 AD？肿瘤？对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓形成等。,本章小结目的要求：掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。了解选择性COX-2抑制剂。,问题1. Aspirin 抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良作用?2.比较解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响有何不同？3. 解热镇痛药与吗啡在镇痛作用方面比较有何不同？,膜磷脂,花生四烯酸,中间体,皮质激素,LT,生理刺激,炎性刺激,N
11、SAIDs,PLA2,COX-1 COX-2,LOX,PGE2,PGI2,TXA2,炎症介质,表1. 与急性炎症有关的调质（ mediators）及其作用,表2. 与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用,PLA2,血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强,糖皮质激素,-,-,PAF拮抗剂,LT（A4，B4，C4，D4，E4）,5-脂氧酶,环加氧酶,环内过氧化物,TXA2血栓形成，血管收缩,PGF2，PGD2，PGE2收缩子宫、扩张血管、收缩支气管、痛增敏,PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚,花生四烯酸,PAF,膜磷脂,NSAIDs,表20-1 COX-1 与COX-2特性
12、的比较,化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 水杨酸类 阿司匹林 吲哚乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸类 双氯酚酸其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康 苯烷酮类 萘丁美其他 尼美舒利,表20-2 NSAIDs的分类,【各种PG的主要药理作用】 1.PGE1和PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛 增敏； 2.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集； 3.TXA2：收缩血管、促进血小板聚集； 4.PGF2：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。 近有报道：COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强，血中精氨酸加压素增加148%, 心脏损害。Merk 和辉瑞招回Rofecoxib和Celecoxib。,
