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1、,确认与验证,与健康携手、创生命绿洲 Devoted to health to Create an oasis of life,王晓鹏,目 录,确认与验证的主要内容,偏差、变更处理流程,确认与验证的关系,确认与验证基础知识,一 确认与验证基础知识,为什么要验证,我们为此已走过许多弯路；新版GMP法规基本要求；公用系统成本降低；新设备可以更快速、准确地启动；降低质量成本，提高经济效益。,验证是什么？,基石,确认与验证的概念,验,证,证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 GMP2010年版,验 证（Verification）,证明厂房、设施、设备能正确运行并可达
2、到预期结果的一系列活动。 GMP2010年版,确 认（Validation）,通俗解释,确认 就是要用数据证明我们是不是制造了正确的产品。注意这里强调的是结果的正确性,验证 就是要用数据证明我们是不是在正确的制造产品。注意这里强调的是过程的正确性,再确认与验证、持续工艺确认,验,证,生产工艺、设备、系统经过确认/验证并使用一个阶段后，采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时进行的活动，旨在证实其确认/验证状态没有发生变化,再 确 认 / 再 验 证,在产品生命周期中，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工业
3、和产品质量始终处于受控状态的活动,持续工艺确认,最差条件,验,证,在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败,最差条件,为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动,工艺验证,验证状态保持的主要手段,预防性维护保养(设备)校验(设备),变更控制（质量保证）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）,生产过程控制(物料采购、生产管理、质量控制),GMP中条款的变化,2011年3月1日执行的GM
4、P中确认与验证第七章共12条（138条-149条）,2015年12月1日执行的GMP附录中确认与验证第十个附录，共10章共54条,二 确认与验证的关系,确认与验证的对象,确认的对象:厂房、设施、设备和检验仪器,验证的对象:操作规程（或方法）、生产工艺或系统,在此意义上，确认是验证的一部分,确认VS验证,验 证,确认,验证总计划-验证方针,所有上市销售的产品都应经过一系列相关验证，以确保工艺的重现性和可靠性，且按照相应的法规进行生产,对产品质量、安全、纯度或效力有重要影响的生产工艺、清洁程序、生产中使用的分析检测方法、储存和销售必须经过验证，与上述相关使用的设备、厂房、设施及公用系统必须经过确认
5、,验证总计划-验证分类,检验方法的确认,设备及公用工程系统确认,工艺验证,清洁验证,运输确认,验证总计划-验证常用方法,前验证,同步验证,回顾性验证,再验证,验证总计划-验证实施时间,按照管理要求首次进行的,发生变更、偏差等事件，经评估需再验证的,验证周期到期后或经回顾发现验证状态发生漂移的实施再验证,三 确认与验证的主要内容,设备确认V-model模式,用户需求,风险分析,项目与确认计划,设计确认,工厂测试,安装确认,运行确认,性能确认,URS及供应商书面反馈表应在签署合同前完成,设备确认的时序性,用户/系统需求文件,用户需求（URS）由变更引发。URS是用户对该设备/系统的具体输出要求（质
6、量、容量、能力等）的详尽描述。用户需求定义了该项目（设备）的任务及关键标准，是后续性能确认时要检验的内容。URS是设备/系统的设计依据，决定了设备/系统的性能。URS是验证活动的源头，同时也是性能确认的依据。,URS起草需要考虑,URS起草的SMART原则,T-Traceability URS中每个需求都能够通过设计和测试进行追踪。,R-Repeat URS中每个需求的测量结果可以重复测得；,A-Achievable URS中每个需求都应该能够实现的、清楚和明确的；,M-Measurable URS中每个需求都能通过测试或确认来证实该设备是否满足用户的需求；,S-Specification U
7、RS中每个需求应该具有具体的标准；,SMART,21:10,设备使用单位起草用户需求URS（注：URS由各部门审核质量部批准后方可开始招标）,向潜在供应商发出标书(含URS),3家以上供应商投标（要有商业标书和技术标书且技术标应让质量部审核）,评标。对URS提出的技术要求让所有投标供应商进行一一反馈，并加盖公章（选择合格供应商）,签订供货合同,设备/工程确认合格后方可投入使用,设备购买流程,URS举例,案例1,L3D,L3D规则,“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制要求，其中L 的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板(或用点阀门中心)的距离”,案例2,设计确认(DQ),设计确认涵盖
8、了从最初的概念提出直到签署定购合同前各种文件评估,完善的设计确认及工程技术设计是保证用户需求及设备/系统功效得以实现的基础。在设计阶段形成的设计图纸、技术要求、材料清单等文件应得到相关部门审批，质量受控的文件应得到质量保证部的签字认可,质量源于设计,安装确认(IQ)1,安装确认证实设备各单元的正确制造与安装，相关公用系统符合最终确定的设计确认的要求并正确连接，工具及零件符合要求。是设备开始操作前的质量检查文件,安装确认一般是静态测试，是按照设计确认技术文件对实际安装结果的确认。必要的规程/维护文件及培训，相应的记录及设备日志的确认包含在该过程中,安装确认至少包括以下方面：,安装确认(IQ)2,
9、根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、 维护保养手册；相应的仪器仪表应进行必要的校准,运行确认(OQ)1,运行确认是确认所有可能影响产品质量的设备在各个方面都在预期范围内运行。是对设备特性的动态测试,测试应包括空载及负载运行，运行上下限实验及最差条件试验，以证实设备的能力满足该生产检测的需求,运行确认至少包括以下方面：根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包 括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”,运行确认(OQ)2,性能确认（PQ）1,性能确认是证实设施、系统
10、和设备在联机的状态下可以在已批准的流程、方法和产品标准基础上可以重复的有效的进行运转，有符合预先设定标准的输出,性能确认应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试,性能确认（PQ）2,性能测试要考虑以下内容：关键参数测试条件，包括运行的上限和下限测试 可接受标准关键指标的测试步骤及方法,设备再确认,设备再确认已经过验证的设备或系统在使用一个阶段后，旨在证实已验证状态未发生漂移而进行的验证。根据再确认原因，设备再确认主要分2种类型：由于变更引发的改变性再确认、周期性再确认。,设备停用12月以上重新启用前应进行设备再确认，对
11、设备安装及各项功能重新进行测试（可依据该设备最初验证文件涉及的测试内容），确保启用后的设备状态仍满足生产/检验要求。,设备确认周期,一般情况：设备确认的周期一般为三年，但个别设备需要每年进行一次确认，如：高压蒸汽灭菌器、恒温恒湿箱、干热灭菌类设备等；高效过滤器应每年进行一次检漏确认。,但是：设备使用一定周期后，相同设备及不同设备其性能漂移的程度可能有所不同，因此所有设备其实际确认周期应该依据风险评估的结果确定，并在验证总计划中予以体现。,工艺验证,工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必
12、要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态,工艺验证注意事项,验证实施前工艺验证方案应批准；企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认工艺验证的参数一定要在设备确认、工艺规程等许可的范围内；工艺验证方案的设计应考虑工艺性能的最差条件；,变更需要实施工艺验证,原辅料变更（原辅料供应商变更，可能影响工艺过程的物理性质变更，如密度、粘度、粒度分布等）；工艺过程变更（如混合时间、干燥时间等）；主要设备变更（如更换压片机），即使相同规格型号的设备替换也需要工艺再验证；生产区变更或支持系统变更（如生产区重新
13、布置等）,清洁验证1,定义：有文件和记录证明所批准的清洁SOP能够有效的清洁设备，使之符合药品生产要求,最核心的目的：控制交叉污染（100%假药）的风险,最根本的思路：风险评估、验证、持续监控风险（管理的重要性）,清洁验证2,怎样才能洗干净(清洁SOP),怎样才算洗干净(可接受标准),是不是洗干净就可以了(风险评估、持续性监控),清洁验证3,设备使用情况,综 合 考 虑,所使用的清洁剂和消毒剂,取样方法和位置以及相应的取样回收率,残留物的性质和限度,残留物检验方法的灵敏度等因素,清洁验证实施流程,清洁方法开发,清洁分析方法验证与确认,清洁验证状态的持续维护,清洁验证实施阶段,清洁验证方案准备阶
14、段,清洁验证注意事项,在清洁验证中，不能采用反复清洗“至清洁”的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。验证实施前验证方案应批准；设备使用应在清洁验证结论许可的范围内，比如设备使用后到开始清洁的最长放置时间，设备清洁后到开始使用的最长放置时间，效期内可以生产的最大批次等，超出范围要以偏差进行评估；清洁验证方案的设计应考虑清洁SOP的最差条件；,21:10,清洁验证状态的持续维护,已验证的清洁规程发生可能对清洁效果有影响的改变时，需要按照变更控制规程进行。,清洁验证完成后，应定期对清洁效果进行监测。一般情况下，要求至少半年进行一次。监测数据可作为是否需要进行再验证的评
15、估依据之一。,同时清洁验证应当考虑进行周期性的再验证。CIP 清洗应最长 3 年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证；手工清洗应最长 2 年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证。,验证结果的用途,确认工艺规程,确认操作规程,四 偏差、变更处理流程,偏差与变更,21:10,是指对批准的指令（生产工艺规程、岗位S0P、和标准操作规程等）或规定的标准的偏离（ICHQ7a)。是指在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或参数的非计划性差异。偏差可能会影响生产物料的纯度、强度、质量、功效或安全性，也可能影响用于生产、贮藏、产品分发及法规的符合性、已验证的
16、设备或工艺。,指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出涉及来源、方法、控制条件等方面发生的变化。这些变化可能影响药品安全性、有效性和质量可控性。是为了改的目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。,偏差,变更,验证变更与偏差的关系,验证偏差是无计划的变更；验证变更是有计划的偏差。,纠正预防措施（CAPA）,纠正措施：为了消除导致已发现的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动 ；预防措施：为了消除可能导致潜在的不符合或其他不良状况的诱因所采取的行动。,验证偏差处理流程,发现偏差,发现人报告验证协调员或验证小组成员,制定应急措施并填写偏差处理单,展开调查,发现根本原因并进行影响分析,评估对产品、法规、验证等是否有影响,是,制定执行纠正预防措施,执行下一步验证,否,21:10,验证变更处理流程,验证变更需求,验证协调员记录变更要求,对变更带来的影响进行分析,批准并评估变更是否可以接受,执行变更进行验证,执行变更进行验证,是,否,验证工作的时序性,清洁验证,工艺验证,分析方法确认与验证,设备确认,21:10,Thanks,谢谢观看！,
