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1、硼替佐米在NHL应用进展,四川大学华西医院刘霆,内容,MCLDLBCLT-NHLFL,内容,MCLDLBCLT-NHLFL,2011 NCCN MCL治疗推荐,4,硼替佐米单药治疗套细胞淋巴瘤,OConnor OA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:676-684. Goy A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:667-675. Strauss S, et al. J Clin Oncol. 2006;13:2105-2112. Belch A, et al. Ann Oncol. 2006;18:116-121. Goy A, et al.
2、 ASCO 2003. Abstract 2291.,PINNACLE: 研究设计,II期前瞻、开放、单组临床试验美国、英国、德国35个中心,CR or Cru最初评估后，延续治疗4个疗程,PR or SD延续治疗最长17个疗程,PD停止本方案治疗,评 估,Goy et al. JCO 2006;24: 24: 4867-4874,单药数据,PINNACLE 结论,PINNACLE 证实了硼替佐米对复发/难治性MCL的有效性起效快缓解时间（CR/CRu: 13.5月）亚组分析：对难治MCL和既往2次化疗无效的患者也有活性毒 性：可预测、可控制，与MM近似,Goy et al. JCO 2006
3、;24: 24: 4867-4874,2006年12月8日FDA批准：万珂二线治疗MCL2009年1月9日SFDA批准：万珂二线治疗MCL,单药数据,初治 II期,初治 II期,初治，老年,初治,Velcade + Modified R-hyper CVAD 治疗初发套细胞淋巴瘤 Wisconsin Oncology Network,背景 / 理论依据,强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R-MA 缓解率较高, 但是毒性显著，不推荐给老年患者； 一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗 Modified R-hyper CVAD 诱导后 Rituximab 维持：CR 64% ，mPFS
4、37 mo,目的,在 Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入Velcade 会提高CR率吗？ 评价 VcRCVAD 方案的安全性和有效性,Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265),联合方案-1,治疗方案,Rituximab 375 mg/m2 IV D1 Cyclophosphamide 300 mg/m2 IV over 3 hrs q12hrs X 6 doses D1-3 Doxorubicin 50 mg/m2 continuous infusion over 48hrs D1-2 Dexamethasone 40 mg po D1-
5、4 Velcade D1, D4; Vincristine D3 Cohort 1: (Pts 1-7) Velcade 1.5 mg/m2, Vincristine 2 mg Cohort 2: (Pts 8-14) Velcade 1.3 mg/m2, Vincristine 2 mg Cohort 3: (Pts 15-30) Velcade 1.3 mg/m2, Vincristine 1 mg 每21天为一疗程，共6个疗程,Kahl et,al., ASH 2008 (Abstract 265),Velcade + Modified R-hyper CVAD 治疗初发套细胞淋巴瘤 W
6、isconsin Oncology Network,联合方案-1,结果,30 例患者可评价： 90% ORR 及 77% CR; 18-m 随访: 18-m PFS 及 OS 分别是 73% 和 97% 3 级周围神经病变: 第一组 5/7,第二组 3/7，第三组1/16,VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高 与之前的R-CVAD 研究方案相比，加入Velcade 提高了完全缓解率 是否提高的完全缓解率能延长 PFS 及 OS 需要更长期的随访 最大耐受剂量是 1 mg vincristine + 1.3 mg/m2 Velcade,结论,Kahl et,al., ASH 2008 (
7、Abstract 265),Velcade + Modified R-hyper CVAD 治疗初发套细胞淋巴瘤 Wisconsin Oncology Network,联合方案-1,GOELAMS II期前瞻性研究： RiPAD+C 方案治疗老年初治MCL患者,患者：39例，男：女为30：9中位年龄：72岁（65-80）疾病分期为 III/IV ， MIPI中高危28例 (80%) 47% 高LDH , 5例(15%) PS 2方案: RiPAD+C 美罗华 375 mg/m2 d1 (仅1疗程 d8); Vel 1.3 mg/m2 ，d1, 4, 8,11 阿霉素 9 mg/m2 /d x4
8、d,持续静脉滴注; Dex 20 mg x2/d d1-4; 苯丁酸氮芥 12 mg/d, d20 -29 4程后缓解患者再化疗2程,ASH 2010 abstract2791,Remy Gressin, MD*,1, Roch Houot*,2, Mario Ojeda Uribe*,3,35d/1程,联合方案-2,195程出现 14例入院（中位7天）17例（18%）3级PN10例（25%）输血 （8例RBC, 14例PLT),ASH 2010 abstract2791,Remy Gressin, MD*,1, Roch Houot*,2, Mario Ojeda Uribe*,3,疗效,R
9、iPAD+C方案一线治疗老年MCL可行且毒性可耐受；对比常规的R-CHOP方案有更显著疗效。,AE,GOELAMS II期前瞻性研究： RiPAD+C 方案治疗老年初治MCL患者,联合方案-2,内容,MCLDLBCLT-NHLFL,2011 NCCN DLBCL 治疗推荐,15,DLBCL Subtypes by cDNA Microarray,Rosenwald et al. N Engl J Med 2002; 346(25): 1937-1947,NON-GCB (50%),5-year OS: -GCB 76% -non-GCB 34%,Hans et al. Blood 2004;
10、103: 275-282,DLBCL Subtypes by Tissue Microarray (TMA) Classification,Compared to cDNA microarray, TMA has88% sensitivity to predict non-GCB71% sensitivity to predict GCB,Lenz et al. NEJM 2008; 359: 2313-2323,Progression Free Survival,Overall Survival,Impact of DLBCL Subtype on Outcome in Patients t
11、reated with R-CHOP,Overall Survival,Event Free Survival,Fu et al. J Clin Oncol 2008; 26(28): 4587-4594,Impact of DLBCL Subtype on Outcome in Patients treated with R-CHOP,Summary of the Difference Between GCB and ABC DLBCL,Lossos et al. J Clin Oncol 2005; 23: 6351-6357,硼替佐米联合R-CHOP 能克服non-GCB亚型的不良预后,
12、硼替佐米 (2次给药/疗程) + R-CHOPN=40，可评估31例ORR: 88% CR: 43% CRu: 28% PR: 18% non-GCB亚型与GCB亚型相比，OS和PFS 无差异,Leonard et al. ASCO 2007; Abstract 8031,R-CHOP 治疗组,Blood, 11 June 2009, Vol. 113, No. 24, pp. 6069-6076,硼替佐米联合化疗方案治疗复发或难治的DLBCL,入组患者为既往接受过多柔比星为基础化疗方案治疗后复发或难治的DLBCL患者,DA-EPOCH-B 治疗组,I期研究：硼替佐米+R-CHOP治疗初发、侵
13、袭性NHL,Furman RR et al. Cancer. 2011 Dec 1;116(23):5432-9. doi: 10.1002/cncr.25509. Epub 2010 Jul 27.,患者：20例，包括初诊DLBCL16例， MCL 4例，中位年龄：66岁,B-R-CHOP,Vel 3 个剂量水平( 0.7 mg/m , 1.0 mg/m ， 1.3 mg/m , MTD 未达到) d1,4 美罗华CTX 多柔比星 VCR Pred,6程，21天/程,结论：Vel 1.3 mg/m2 d1,4 联合R-CHOP方案治疗初诊、侵袭性NHL疗效好且毒性可耐受。,I期研究：硼替佐米
14、+R-CHOP治疗初发、侵袭性NHL,Furman RR et al. Cancer. 2011 Dec 1;116(23):5432-9. doi: 10.1002/cncr.25509. Epub 2010 Jul 27.,Bortezomib联合CHOP14治疗初发DLBCL（期）,方案 CHOP 14 Bortezomib 1.6 mg/m2 on D1 and D4 G-CSF 5g/kg D4 to D13 14 days a cycle for total 6 cycles,患者 N = 35, Age 70 (from Mar 2007 to Mar 2009) Newly d
15、iagnosed, disseminated stage Korean DLBCL patients,Kim JE ASH 2009;#2688;,疗效 26 patients finished 6 cycles CR rate in 26 pt: 92%, ORR: 96% CR rate in all 35 patients: 74%,安全性 Gr 3-4 adverse events: PMN 8%; Plts 6%; PN 20%,内容,MCLDLBCLT-NHLFL,PTCL 2011 NCCN 治疗推荐,27,II期研究: 硼替佐米 CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴
16、瘤,Seok Jin Kimet al. ASH 2010 (abstract 1791); oral and poster abstracts,患者： 46 例，新诊T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤 (Ann Arbor III/IV期)多中心，II期,B-CHOP,Vel 1.6 mg/m (I期试验确定MTD),d1,8 CTX多柔比星 VCR Pred,6程，3周/程,II期研究: 硼替佐米 CHOP治疗晚期T 细胞性/NK/T 细胞性淋巴瘤,缓解率,不良反应,血液学毒性(III/IV 白细胞减少和发热性ANC减少- 最常见) 可耐受的神经毒性无治疗相关性死亡率,结论：V-CHOP治
17、疗晚期T细胞性淋巴瘤有效且毒性可耐受，对晚期结外NK/T细胞性淋巴瘤疗效欠佳。,内容,MCLDLBCLT-NHLFL,LYM 3001:Vel+美罗华vs 美罗华治疗复发、首次使用美罗华或对美罗华敏感的滤泡性淋巴瘤患者的开放、多中心、随机III期研究,计划入组670例根据以下分层：FLIPI 评分（0-1 vs 2 vs 3）以前是否接受利妥昔单抗治疗（是 vs 否）自最后一次抗淋巴瘤治疗的时间（1 年vs 1年）地区（美国 vs 欧洲vs 其他地区,随机化1：1,硼替佐米 1.6 mg/m2 D1, 8, 15, 225周/程x 5 程利妥昔单抗 375 mg/m2D1, 8, 15, 22
18、 (第1程)D1 (第 25程),利妥昔单抗 375 mg/m2D 1, 8, 15, 22 (第1程) D1 (第 25程),治疗持续时间：每组治疗25周，每组给予8次利妥昔单抗,随机、开放、全球29个国家、 164个中心、3期临床研究,ASH 2010 Bertrand Coiffier, Evgenii A. Osmanov, Xiaonan Hong, et al.,LYM 3001研究: 缓解率和持续时间,ASH 2010 Bertrand Coiffier, Evgenii A. Osmanov, Xiaonan Hong, et al.,LYM 3001研究: PFS, TTNT,时间（月）,无进展患者百分比,PFS :中位随访时间为33.9个月,时间（月）,至下次治疗患者百分比,至下次治疗时间TTNT,ASH 2010 Bertrand Coiffier, Evgenii A. Osmanov, Xiaonan Hong, et al.,LYM 3001研究,接受利妥昔单抗治疗的复发FL患者联合每周1次给药的硼替佐米能够显著改善疗效和生存，增加的不良反应并没有影响治疗的可行性。,不良反应,ASH 2010 Bertrand Coiffier, Evgenii A. Osmanov, Xiaonan Hong, et al.,
