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1、临床药理学（clinica1 pharmacology）是以人体为对象，研究药物与机体相互作用规律的学科。药物对机体的作用称为药物的作用，包括治疗作用和不良反应。机体对药物的作用表现为机体对药物的处置，包括药物的体内过程、体内药物浓度动态变化规律。,临床药理学,药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究,临床药理学研究的内容,期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；,我国的新药临床试验分期,期临床试验：扩大的
2、多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。新药上市后评价即期临床试验。评价的内容包括：扩大的临床试验，是期临床试验的继续；以特殊病人为对象的临床试验，包括儿童、孕妇、老人以及肝肾功能不全的病人；补充临床试验；不良反应监测等。,新药临床药理学的职能,新药的临床研究与评价市场药物的再评价开展治疗药物监测,临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。,安慰剂,是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要
3、是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。,安慰剂可用于以下场合：1作用较弱、慢性疾病阴性对照药 2轻度精神忧郁症，配合暗示3有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药4已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂,安慰剂使用注意事项：,1.不得用于危、重、急性病人 2.以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护 3.必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培训,影响药物吸收的因素,1胃肠道pH值 分子型药物比离子型药物易于吸收2胃排空速率 胃排空速率主要受内容物影响3 首过效应,代 谢,定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，
4、这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。药物代谢的主要器官：肝脏药物被代谢后：多数可能转化为无活性物质；也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；甚至有时可能生成有毒物质。,常见药代动力学参数及其意义,半衰期表观分布容积清除率药-时曲线与曲线下面积生物利用度：药物被吸收利用的速度和程度。分为绝对生物利用度和相对生物利用度。稳态血药浓度,血浆半衰期的意义有助于设计最佳给药间隔预计停药后药物从体内消除时间预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间,治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM),是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技
5、术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。,TDM的临床意义,使给药方案个体化（个体差异：相同药物给予相同剂量但疗效因人而异的反应 ） 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 判断病人用药的依从性节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷,药物相互作用,药物相互作用是指联合用药时，所发生的药物作用和疗效的变化。药物相互作用方式：体外药物相互作用；药代动力学方面药物相互作用；药效学方面药物相互作用。,体外药物相互作用：指在用药之前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。主要表
6、现在酸碱中和、溶解度、相互反应抵消。因此在配伍药物尤其是溶剂时应注意。药动学方面的药物相互作用：即一种药物使另一种并用的药物发生药动学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生变化。药动学过程包括药物的吸收、发布、代谢和排泄等四个环节，在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。其结果影响药物在其作用靶部位的浓度，从而改变其作用强度。吸收方面，主要取决于PH值、离子浓度、胃肠运动和肠吸收功能；分布主要是竞争血浆蛋白结合位点及组织分布变化；代谢中，肝药酶的抑制和激活对药效影响很大；排泄过程中，肾小球滤过、肾小管的分泌与重吸收影响药物的消除。药效学方面的药物相互作用：即一种药物增强或减弱另一种药物的生理作
7、用或药物效应，而对药物血浆浓度无明显影响，药物可通过对靶部位的影响，作用于同一生理系统或生化代谢途径，或改变药物输送机制，改变电解质平衡等多种方式产生作用。作用结果有相互协同、相互拮抗及严重的不良药物相互作用。,联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症,影响药物吸收的相互作用胃肠道pH值的影响离子作用螯合作用离子交换树脂的影响吸附作用药物间的化学反应胃肠运动的影响改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响,(1)竞争血浆蛋白结合部位如：保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，与双香豆素合用时，可将双
8、香豆素从蛋白结合部位置换出来，引起药理作用的加强。,影响药物分布的相互作用,(2)改变组织分布量组织结合位点的竞争置换 如：奎尼丁与地高辛合用，奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高，作用增强，可产生毒性作用。改变组织血流量 如：去甲肾上腺素减少肝脏血流量，与利多卡因合用，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加，作用增强。,协同青霉素+丙磺舒；TMP+SMZ；吗啡+阿托品；双氢氯噻嗪+各类降压药拮抗生理性：作用相反：吗啡-尼可刹米(呼吸中枢)药理性：受体阻滞：乙酰胆碱-阿托品生化性：药代动力学影响：肝药酶诱导与抑制； 血浆蛋白高结合率化学性：鱼精蛋白(阳电荷)-肝素
9、(阴电荷),酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松,香豆素类、糖皮质激素洋地黄、苯妥英钠,糖皮质激素、维生素D香豆素类、口服避孕药,苯妥英钠、华法林甲苯磺丁脲、氨基比林,香豆素类,氢化可的松 氨基比林,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药物氯霉素 西咪替丁 吩噻嗪衍生物 红霉素,苯妥英钠、甲苯丁脲氯磺磺丙脲、香豆素类,华法林、安定、氯氮卓、氨基比林，茶碱,三环类抗抑郁药特非那定 氨茶碱,对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保
10、泰松,青霉素类、吲哚美辛,丙磺舒、保泰松、吲哚美辛,氯磺丙脲,乙酰苯磺酰环乙脲,青霉素,尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质 使排泄增多的药物碱性 酸性,巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素,吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林,通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响。,药效学的相互作用,药效学相互作用的基本形式,竞争受体 如：阿托品拮抗M胆碱受体激动剂敏感化现象 如：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感性增强，增强强心苷的毒性神经递质的影响药理效应的协同、拮抗,
11、药理效应的协同,阿托品与氯丙嗪合用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状。氨基糖苷类与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹。氨基糖苷与呋塞米合用，耳毒性增加。氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，普萘洛尔与硝苯地平合用，降压效果明显增强，出现低血压反应。降血糖药与普萘洛尔合用，可加重低血糖反应，并掩盖低血糖先兆症象。,严重的不良药物相互作用,高血压危象 严重低血压反应 心律失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反应 严重骨髓抑制 血钾紊乱听力反应,药品不良反应的监测,（一）病例报告和病例系列（二）自愿呈报监测系统 （三）安全趋势分析（四）病例对照研究（
12、五）队列研究（六）meta分析法,根据药物不良反应是否与剂量有关，可分为A型和B型，各自的主要特点是：,特殊人群的临床用药,特殊人群：孕妇、新生儿、老人妊娠期药动学特点：口服药物吸收缓慢药物分布容积增加药物与血浆蛋白结合减少药物清除减慢药物排泄减慢,药物致畸性的评定,经临床实践证明有致畸作用的药物 ： 乙醇； 抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。 抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。 性甾体激素 如己烯雌酚、氯米芬等。 丙戊酸钠、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺(反应停)及香豆素类，(如华法林)。,甲状腺激素的临床应用,甲状腺功能低下的替代疗法,呆
13、小症：尽早治疗,粘液性水肿：口服，有昏迷者静注,单纯性甲状腺肿：补充不足，抑制 TSH过多分泌,T3作用强，作用时间短,抗甲状腺药物,硫脲类药物的作用机制：抑制甲状腺细胞内的过氧化酶，阻止碘离子氧化，酪氨酸的碘化及耦联抑制5脱碘酶活性，减少T4在外周组织脱碘为T3，而发挥作用。临床上可用于甲亢的内科治疗，甲亢手术前的准备和甲亢危象的辅助治疗。硫脲类药物严重不良反应为粒细胞减少。,放射性碘的作用及用途,产生射线，破坏甲状腺组织 产生射线，可在体外测量放射性碘可作为不宜手术或手术后复发或硫脲类无效或过敏者的甲状腺功能亢进内科治疗 放射性碘可用于检查甲状腺功能 易致甲状腺功能低下，故应严格掌握剂量,
14、病毒的繁殖过程,病毒吸附于宿主细胞膜，继之进入细胞，在胞内脱去蛋白质外壳，释放出感染性核酸，并进行生物合成（包括核酸的复制、转录与蛋白质合成），最后合成的核酸与蛋白质装配成子代病毒颗粒，并被细胞释出，再感染新的细胞。,抗病毒药的作用机制,病毒的复制周期包括吸附、穿入、脱壳、核酸合成、mRNA转译病毒蛋白、装配和成熟等阶段，阻止任何环节均可阻断病毒增殖、控制病毒感染的发展。包括：（1）阻止病毒穿入或脱壳：如金刚烷胺能抑制流感病毒的脱壳而预防和治疗流感。（2）阻碍病毒生物合成：如碘苷抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影响DNA的合成；阿糖胞苷干扰DNA聚合酶，阻碍DNA的合成。（3）增强宿主抗病毒能力的物质
15、：如干扰素可激活宿主细胞的某些酶，从而抑制病毒合成蛋白质。,【药理作用】 本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。 【临床应用】 本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。,金刚烷胺（Amantadine ）,本品为1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。本品进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV病毒的逆转录酶，抑制病毒DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。 本品为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物。主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，
16、但对巨核细胞影响小。,齐多夫定,1型糖尿病 妊娠糖尿病,2型糖尿病经饮食和口服药物治疗无效,糖尿病发生合并重症感染,继发性糖尿病,胰岛素的适应证,糖尿病伴有外科大手术者,常用口服降血糖药的分类,促进胰岛细胞分泌胰岛素的制剂： 磺酰脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类，双胍类,可作为非肥胖2型糖尿病（胰岛功能尚存，且经饮食和运动治疗无效者）的一线用药；,磺酰脲类,禁忌症,1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝
17、肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,双胍类,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,双胍类降糖作用机制,抑制糖原异生；改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；抑制肠道对葡萄糖的吸收,利尿剂 受体阻滞剂钙拮抗剂（CCB）ACEIARB 受体阻滞剂,一线降压药物,肾脏病肾动脉狭窄原发性醛固酮增多症嗜铬细胞瘤大动脉疾病药物引起的高血压,继发性高血压,高血压治疗原则,任何药物在开始治疗时应用适当的最低剂量尽量应用每天一次24小时有效的长效制剂合理选择联合用药以实现最大的降压疗效，而副作用最小,降压治疗的目标,将血压降至理想水平135/85mmHg，有糖尿病者降至120/80mmHg逆转靶器官损害减少心血管事件及降低死亡率提高生活质量,ARB的适应证和不良反应,已获批准的适应证：轻、中度高血压不良反应该类药物进入临床时间不长，还需在实践中进一步证实其可能的副作用目前已知的有头痛、头晕，水肿，高血钾等不良反应,
