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1、概 述 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展,第2章 临床药代动力学(Clinical Pharmacokinetics),第1节 概 述,药物代谢动力学(PK)，简称药动学，应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律的学科即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄应用药代动力学的原理设计和完善给药方案,概 述,预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作
2、用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案(新药研究),重要意义,吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 excretion,第2节 药物的体内过程,新发展：ADME/T 区别：ADME与PKExcretion versus elimination,ADME,Diagnosis&DrugSelection,Toxicity&/OREfficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,药物的治疗过程,药物的体内过程,Metabolism,指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环的过程只有
3、吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸收的多少与难易，决定药物作用,吸 收,静脉内给药无吸收过程气雾吸入腹腔注射舌下直肠肌注皮下口服皮肤,给药途径与药物吸收,影响药物口服吸收的因素,药物因素: 脂溶性、离解度、剂型、DDI机体因素:胃肠道pH值: 胃pH1-3，肠pH4.8-8.2胃排空与肠蠕动: 蠕动促进崩解与溶解胃肠内容物: 食物稀释、吸附药物和延缓胃排空首关效应: 硝甘 普萘 异丙肾 利多,酸性酸透、碱性碱透（吸收）肠道细胞的首关效应酸性碱排、碱性酸排（排泄）,舌下给药：血流丰富、无首关效应；硝酸甘油、异丙肾等直肠给药：减少胃肠刺激，避免首关效应；吸收不如口服迅速和规则,皮肤粘膜：有角质层，脂
4、溶性药物易通过，适用于局部治疗注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注射快于皮下注射鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性液体、气雾剂,消化道外给药,分 布,药物从系统循环向器官和组织的转运药效决定于药物向靶器官的分布消除决定于药物向代谢排泄器官的分布分布与药效和毒性密切相关,血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布生理屏障,影响药物分布的因素,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示结合率大于0.9，表示高度结合酸性药物与白蛋白结合碱性药物与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合,药动学：
5、游离型or总浓度,结合是可逆的，结合与解离动态平衡饱和性达饱和时，再增加药量，浓度骤增竞争性：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应血浆蛋白过少，药效增强或中毒,蛋白结合率临床意义,药物向组织分布及蓄积,药物进入组织细胞多属被动扩散脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静脉窦缺乏完整的内皮蓄积：药物与组织成分可逆的非特异结合，使组织浓度高于血浆浓度小分子药物(200800)易吸收胞内pH7.0,胞外pH7.4,弱酸性药物易进入,血脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细
6、胞包围被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度乙醚、硫喷妥等易进入,药物向中枢神经系统中的分布,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ）水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过,胎盘屏障,定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化代谢的临床意义药效活性增加或减少毒性增加或减少极性（连接基团和极性集团）的增加或减少,代 谢,代谢过程并不完全等同于解毒过程,生物转化分为两相,相反应：包括氧化、还原或水解，主要由细胞色素P450执行相反应：结合反应，UGT常见,年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低遗传差异
7、：种族(异烟肼)和个体间遗传因素影响(G6PDH)；药物代谢酶多态性分布病理状态,影响药物代谢的因素,诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、灰黄霉素共同特点：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期本质：药物增加酶的产量抑制剂：氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素 本质：药物抑制酶的活性,药物诱导和抑制,P450与CYP底物特异性和代谢谱有交叉性,定义：药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄,排 泄,肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官,肾脏-肾单位-肾小管,滤过：游离药物及其代谢物通
8、过肾小球滤过进入肾小管分泌：弱酸性药物载体，弱碱性药物载体,多为主动转运；均为非特异性，可发生竞争性抑制重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收代谢物极性通常大于原形，易被排泄尿液pH影响重吸收,药物肾排泄过程,碱性酸排、酸性碱排,至少有三个独立载体主动转运系统：阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素中性化合物转运系统：如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象,胆汁排泄,胆汁排泄-肝肠循环：地高辛,药物与葡萄糖醛酸等结合排入胆汁随胆汁到达小肠后被水解游离药物被重吸收,房室模型消除速
9、率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算,第3节 药代动力学基本原理,体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems),房室模型,假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡药动学曲线只反应消除过程,开放一室模型open one-compartment model,中央室: 血流丰富, 分布快; 包括血液, 细胞外液以及心、肝、肾等周边室: 血流少, 分不慢; 脂肪, 皮肤, 肌肉等曲线反应分布与消除; 大多数药物适用,开
10、放二室模型open two-compartment model,消除速率过程,通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，将药物的转运过程分为一级、零级和米曼速率过程排泄，可理解为由体内转运至体外药物的代谢和排泄都是药物消除,一级速率过程,大多数药物以被动扩散转运，速率与体内即时药量或浓度成正比，称一级速率过程消除速率与血药浓度有关，属定比消除K T1/2等药动学参数固定又称线性动力学过程,X为体内可转运的药量，k为一级速率常数,C-T logC-T,零级速率过程,药物的消除速率恒定，与药物浓度无关，称零级动力学，等量转运特点：通常为主动转运，饱和限速苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的消除
11、属零级速率过程,式中k为零级速率常数,当CKm，-dC/dt=Vm当CKm，-dC/dt=Vm*C/Km,米曼氏速率过程,米曼氏速率过程,定义：药物消除低浓度时为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，为零级过程，称为米曼氏速率过程当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算又称混合动力学过程,C-T曲线,lnC-T曲线,一级,一级,零级,零级,米-曼氏,米-曼氏,半衰期 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度,药代动力学参数及其意义,药物的分布相与消除相,定义：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除
12、半衰期最为重要，代表药物消除一半所需要的时间特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数,半衰期(half life，t1/2),t1/2 , t1/2 =0.693/Ke,注意事项,肝肾功能降低时消除速率下降，药物可能蓄积导致中毒重复给药时由于药物代谢酶的诱导和抑制，导致半衰期发生变化缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，效应半衰期可能长于消除半衰期,Css时100 mg 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half
13、-lives 6.25 5 half-lives 3.125,停药5个半衰期后，体内药物基本全部消除连续给药5次，体内药物浓度达到稳态首剂量加倍，迅速达到稳态,5 half-lives = 3/100,消除半衰期的临床意义,Give 100 *5 dosage 1 3.125.96.875 dosage 2 6.2593.75 dosage 3 .12.587.5 dosage 4 25 75 dosage 5 .50 50,5 half-lives = 97/100,表观分布容积(Vd),定义：按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积不真正反映体液的容积或生理空间,动物体重10kg，剂量10
14、mg A药 10mg/L, Vd=1L 血中分布(100),Vd 表观分布容积,Vd =药量/浓度,实际上10kg动物不可能是1L或100L,反映药物分布广泛程度或组织结合程度低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等,Vd的临床意义,计算公式：,清除率(Clearance，Cl),定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml/min,体内药量随时间变化，Cl仍是一定值总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和(后者包括肝、胆汁、唾液、肺
15、、皮肤及生物转化等)Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl相近,特点：,以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度和速度,药-时曲线与曲线下面积(area under concentration-time curve，AUC),生物利用度 (bioavailability),定义：是药物吸收进入血液循环速度与程度的量度生物利用度：药物进入全身血循环的相对量(AUC)，表示吸收程度,生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等化学等值/生物等效/治疗等效生物
16、等效性研究：AUC、Cmax、Tmax,临床意义,定义：药物固定时间间隔和剂量多次给药，则血药浓度逐次叠加，直至在一定水平上下波动，该范围即称为稳态浓度最大稳态血药浓度(Css)max，最小稳态血药浓度(Css)min平均稳态血药浓度(Css)非常有用，但并非最高值与最低值的代数平均值,稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css),5个t1/2时，血浓度，已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳Css与每日总剂量成正比；用药次数多，波动幅度小；反之亦然,临床意义,群体药代动力学及其临床应用手性药物的药代动力学研究中药
17、药代动力学研究,第4节 临床药代动力学研究进展,群体药代动力学及其临床应用,重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为此引入了群体药动学的概念,概 念：,群体药动学：用群体分析法，定量考察患者群体中药物浓度的决定因素群体分析法：用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药动学参数和群体变异1977年提出群体药代动力学的概念与非线性混合效应模型 (NONMEM, nonlinear mixed effect model),群体药动学具有以下优点,取样点少，适合临床开展，易为病人接受定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参
18、数的影响，以及各种随机效应群体药代动力学参数的估算,对于特殊群体个体化给有重要意义群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动药效学(PK-PD)研究,光学特征不同，物理化学性质大致相同不同的立体构象，药动学的差异显著不同立体构象的手性对应活性相差很大（左氧氟沙星，优映体、劣映体）,手性药物的药代动力学研究,临床中的手性药物,被动扩散，几乎没有差异主动转运方式参与时，转运蛋白与药物相互作用,吸收过程中手性特征的影响,L-MTX含谷氨酸，低浓度时主动转运D-MTX在高浓度时被动吸收,血浆蛋白的结合：白蛋白(50-60%)与1酸性糖蛋白(3%)血浆蛋白结合的立体选择性影响药效,分布过程中手性特征的
19、影响,华法林S/R体外6-8倍，体内2-5倍,代谢过程中手性特征的影响,底物离体选择性产物立体选择性底物产物立体选择性手性反转,抑制环氧酶S/R体外约160倍，体内1.4倍体内R型代谢转化为S型该类药物大多为消旋体给药,布洛芬,排泄过程中手性特征的影响,蛋白结合的立体选择性间接影响药物排泄肾小管分泌和重吸收属主动转运，有载体参与，具有立体选择性,维拉帕米及代谢物：S型蛋白结合率低，清除率高氧氟沙星：R型抑制S型的主动分泌，清除率降低,中药药代动力学研究,中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药动学研究不同于西药，有较大的难度阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数发现新活性代谢产物和创新中药新药,中药现代化：指纹图谱,血药浓度法,缺点：中药复方有效成分难以确定效应具多重性，单一成分不能完全反映中药的活性中药成分复杂，对检测方法要求高,应用药动学原理，通过测定已知药效成分在体液中的浓度，计算药动学参数,血清药理学,通过研究给药动物血清的生物学活性来揭示中药复方作用机制动物灌胃给药后采血、分离血清，用含此药物成分的血清来检验活性,体外实验条件可控性强，药物效应易于检测的优点能较客观，更好地反映中药复方的配伍原则和药物的量效关系充分模拟了药物吸收与代谢转化,The End,
