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1、1,1,第一章 羧酸及其酯类药物的分析,药物分析学 各论,2022/12/1,2,药物分析学,质量控制,药 典,鉴 别,纯度检查,含量测定,2022/12/1,3,各类（个）药物,分析方法,Relationship,?,2022/12/1,4,本章要求,掌握芳酸及其酯类药物的结构特点和主要性质掌握鉴别和含量测定的基本原理和方法（以水杨酸类为代表）熟悉阿司匹林等的特殊杂质检查了解脂肪酸及其酯类药物的分析,2022/12/1,5,芳酸,酸性强度依次: 无机酸、芳酸、 碳酸、 苯酚,注意（芳酸类结构）：,共同特点：苯环、羧基,药理作用：抗炎、止痛、退热、抗凝血,羧基游离、形成盐或酯,PKa 3-6,
2、pKa1 6.38,9.95,2022/12/1,6,典型的非甾体抗炎药物,水杨酸类苯甲酸类芳基乙酸类芳基丙酸类 其他芳酸类,阿司匹林、对氨基水杨酸钠甲芬那酸、丙磺舒、苯甲酸钠双氯芬酸钠布洛芬 普利类、他汀类、 氯钡丁酯,2022/12/1,7,一、典型药物结构,sodium aminosalicylate对氨基水杨酸钠,水杨酸类,2022/12/1,8,苯甲酸类,2022/12/1,9,芳基烷酸类,布洛芬 ibuprofen,2022/12/1,10,氯贝丁酯 clofibrate,其他芳酸类,2022/12/1,11,结构特点,苯环 (phenyl ring) 羧基 (carboxyl)邻
3、位-酚羟基 (phenol hydroxyl)个别药物特征取代基,2022/12/1,12,游离羧基,阿司匹林,酯键,苯环光谱,pKa = 3.49,H,2022/12/1,13,理化性质,溶解性相似相溶的原则对氨基水杨酸钠 溶于水阿司匹林 溶于乙醇,2022/12/1,14,芳酸的酸性强度与分子中芳环、取代基(吸电子、给电子)、及其连接位置有关,酸性芳酸具游离羧基，呈酸性pKa为36，属中等强度的酸或弱酸,可用于含量测定,2022/12/1,15,如酸性大小比较：水杨酸 阿司匹林 苯甲酸,OCOCH3,邻位-OH，吸电子基团 酸性增加分子内氢键，增加其极性 酸性增加,pKa 2.95,3.4
4、9,4.26,2022/12/1,16,16,水解性芳酸酯可水解，碱性条件下水解完全,可用于鉴别、特殊杂质产生依据、含量测定,酸性介质: 水解-酯化平衡，不可能全部水解,碱性介质: 过量碱(氢氧化钠和碳酸钠)中和产生的酸， 可水解完全,2022/12/1,17,含酚羟基、潜在酚羟基的水杨酸类,与三氯化铁试液反应，显色,重氮化反应、重氮化-偶合反应,含芳伯氨基的对氨基水杨酸钠,含硫的丙磺舒 分解生成硫化物,官能团反应特性,UV和IR特征,可用于鉴别、含量测定,可用于鉴别、含量测定,2022/12/1,18,碱性条件：加速水解、完全水解,二、鉴别试验,水解反应,2022/12/1,19,+ CH3
5、COONa,2022/12/1,20,加水煮沸水解,加氢氧化钠煮沸水解,稀盐酸酸化成弱酸性,阿司匹林：,对氨基水杨酸钠：,双水杨酯：,紫色类配位化合物,FeCl3反应,2022/12/1,21,具酚羟基或潜在酚羟基的药物,水杨酸及其盐类：,强酸会导致分解褪色，碱性会导致铁盐水解产生Fe(OH)3,2022/12/1,22,水杨酸 ChP（2010）鉴别 （1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色,例子,阿司匹林 ChP（2010）鉴别 （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色,2022/12/1,23,苯甲酸类：,丙磺舒钠盐在pH 5.06.0
6、 水溶液中与三氯化铁试液反应，生成米黄色沉淀,2022/12/1,24,应用：对氨基水杨酸钠、贝诺酯水解产物，在稀盐酸中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐再进一步偶合作用得到有色产物,具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,重氮化-偶合反应,2022/12/1,25,丙磺舒的鉴别：,熔融,显硫酸盐反应,分解产物的反应,2022/12/1,26,紫外光谱法,最大、最小吸收波长 最大波长及其吸收系数或吸光度 两特征吸收波长及其吸光度之比,应注明所用溶剂、药物的浓度等条件,UV鉴别参数：,2022/12/1,27,例子,2022/12/1,28,广泛应用于该类药物的原料药,中红外：4000400 cm-
7、1特征区： 40001300 cm-1 2800 3000 cm-1 CH3 1600 1850 cm-1 C=O 指纹区：1250400 cm-1,红外光谱法,2022/12/1,29,阿司匹林,羟基OH3230 cm1,羰基c=o 1660 cm1,邻位取代苯环 Ar-H 775cm1,苯环 C=C 1610、1570、1480、1460 cm1,羧酸酯CO 1310、1230、1188 cm1,2022/12/1,30,阿司匹林中特殊杂质的检查 对氨基水杨酸钠中间氨基酚等 有关物质的检查甲芬那酸中 2, 3 -二甲基苯胺的检查,三、特殊杂质检查,2022/12/1,31,阿司匹林中特殊杂
8、质的检查,检查方法： （阿司匹林溶于碳酸钠，杂质不溶）,溶液的澄清度,检查碳酸钠试液中的不溶物：,未反应完全的水杨酸脱羧产生的 苯酚,乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯,一定量阿司匹林在碳酸钠试液中溶解应澄清。,苯酚发生副反应产生的,无羧基,2022/12/1,32,Chp(2005) 检查原理及方法： 阿司匹林无酚羟基，不能与直接高铁盐作用 水杨酸可直接与高铁盐反应呈色,游离水杨酸,来源：生产中乙酰化不完全、贮藏中水解都会产生检查原因：有毒；易氧化，形成醌型有色物质,对照法：与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，控制游离水杨酸的限量。,2022/12/1,33,游离水杨酸,Chp(2010)检查
9、方法： 流动相： 乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70） 固定相： ODS 定量方法：外标一点法,限量规定：原料 0.1%阿司匹林片 0.3%阿司匹林肠溶片 1.5%阿司匹林栓 3.0%,HPLC法,为什么原料药和制剂都要进行水杨酸的检查？,2022/12/1,34,有关物质,检查方法：HPLC,除“游离水杨酸”之外的其他合成副产物包括：,对照液：供试液稀释200倍固定相： ODS流动相: A为乙腈- 四氢呋喃- 冰乙酸-水（205570） B为乙腈（ 梯度洗脱）,苯酚 乙酸苯酯水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯双水杨酯 乙酰水杨酰水杨酸水杨酸酐 乙酰水杨酸酐,主成分自身对照法,杂质峰面积和
10、不得大于对照液主峰面积,2022/12/1,35,对氨基水杨酸钠中间氨基酚等有关物质的检查,检查方法：HPLC,有关物质：间氨基酚、5- 氨基水杨酸、其他未知杂质,来源：未反应完全的间氨基酚原料，贮藏过程中脱羧产生,检查原因：易氧化成醌型化合物，使药物变色；有毒,间氨基酚：外标法定量,其它有关物质：主成分自身对照法，限量检查,固定相：ODS流动相：甲醇-10% 四丁基氢氧化钠溶液 -0.05 mol/LNa2HPO4-0.05 mol/LNaH2PO4（ 20019400400）,2022/12/1,36,酸碱滴定法 UV法 HPLC法,直接滴定法水解后剩余滴定法非水溶液滴定法,四、含量测定,
11、2022/12/1,37,直接滴定法水解后剩余滴定法两步滴定法,酸碱滴定法,强碱滴定本类药物的羧基,2022/12/1,38,水杨酸类的酚羟基可以发生A. 三氯化铁反应 B. 水解反应C. 酯化反应D. 沉淀反应 E. 重氮化-偶合反应,课前回顾,2022/12/1,39,水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是A. pH10.0 B. pH2.0C. pH78 D. pH46 E. pH2.00.1,2022/12/1,40,区别阿司匹林和丙磺舒，最常用的试液是A. 碘化钾B. 碘化汞钾C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁 E. 亚铁氰化钾,2022/12/1,41,阿司匹林加
12、碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A. 苯酚 B. 乙酰水杨酸C. 水杨酸 D. 醋酸钠 E. 醋酸苯酯,2022/12/1,42,阿司匹林中要求检查的已知杂质为A. 乙酰水杨酸酐B. 乙酰水杨酸水杨酸C. 水杨酸D. 水杨酰水杨酸 E. 以上都不对,2022/12/1,43,阿司匹林中水杨酸的检查为什么由对照法改为HPLC？A. 除了水杨酸还有有关物质B. 对照法无法比较结果C. 没有水杨酸对照品D. 检查过程中阿司匹林可能水解 E. 以上都不对,2022/12/1,44,对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是A. 水杨酸B. 间氨基酚C. 氨基酚D. 苯酚 E. 苯胺,2022
13、/12/1,45,酸碱中和，反应摩尔比1:1,乙醇作用：溶解ASA 防止ASA在滴定过程水解,中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性,直接滴定法,2022/12/1,46,阿司匹林 ChP（2010）,注意事项,用中性乙醇作溶剂不断搅拌、稍快滴定，以防止局部碱度过大，促使水解适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定,2022/12/1,47,USP（32）,同时进行空白试验：,不加供试品的空白试剂相同条件下试验,水解后剩余滴定法,酸碱中和、酯键水解，反应摩尔比1:2,2022/12/1,48,剩余滴定法为什么进行空白试验？,1ml 氢氧化钠（0. 5mol/l）1m
14、l 硫酸（0. 25mol/l）,相当,消除空白试剂及CO2的影响空白消耗的体积与含量计算有关,滴定液吸收CO2转变成Na2CO3由于酚酞为指示剂硫酸回滴时化学计量关系不同,2022/12/1,49,空 白,滴 定,NaOH,H2SO4,V0,V,V2,V1,剩余滴定法消耗NaOH,V1 V0-V,NaOH,H2SO4,2022/12/1,50,案例： 某药检所抽取某医院药房阿司匹林片，测定结果为94.8%，低于含量限度（95.0%-105.0%），按药品法规要求，应没收作劣药处理，并进行罚款。因为含量处于边缘，对疗效不会造成很大影响，医院从经济角度出发，力争继续使用。双方为此发生激烈争执。,
15、问题： 阿司匹林片可以采用酸碱滴定法吗？辅料会不会干扰测定？测定条件？干扰因素？,（片剂含酒石酸、水杨酸和醋酸等酸性稳定剂）,2022/12/1,51,反应原理：反应分两步进行 第一步 中和（酸杂质） 第二步 水解、剩余滴定,两步滴定法,适用对象：阿司匹林片、肠溶片等制剂,2022/12/1,52,第一步 中和,2022/12/1,53,第二步 水解后剩余滴定,水解：,2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O,剩余滴定,反应摩尔比为11,同时进行空白试验,2022/12/1,54,片剂含量测定结果的计算,原料含量,2022/12/1,55,ChP 水杨酸二乙胺乳膏剂、丙磺舒片剂,紫外
16、分光光度法,直接UV法,2022/12/1,56,丙磺舒片剂含量测定：取本品10 片，精密称定，研细，精密称取适量，置200 ml 量瓶中，加乙醇150 ml 与盐酸溶液（9 100）4 ml，置70水浴上加热30 min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 ml，置100 ml 量瓶中，加盐酸溶液（9 100）2 ml，用乙醇稀释至刻度，摇匀，在249 nm 波长处测定吸光度，按C13H19NO4S 的吸收系数为338 计算含量。,例子,D=2001005=4000,2022/12/1,57,USP 阿司匹林胶囊、栓剂（除去辅料及水杨酸的干扰）,柱分配色谱-UV法,2022
17、/12/1,58,阿司匹林、水杨酸 钠盐同时保留,洗脱 (酸性不同)：,保留：,中性或碱性杂质（除去） 只游离出阿司匹林 阿司匹林,测定：280nm处测定吸收度，以氯仿为空白校正对照法定量,硅藻土碳酸氢钠,例子,2022/12/1,59,ChP 对氨基水杨酸钠、阿司匹林等芳酸制剂,流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水 甲醇-1%冰醋酸水溶液 甲醇-磷酸盐缓冲液,离子抑制色谱法,高效液相色谱法,要求： 色谱系统适用性试验 外标法定量 反相HPLC-流动相？,2022/12/1,60,TEXT,TEXT,TEXT,TEXT,适用于pKa2-8的弱酸、弱碱性化合物,2022/12/1,61,知识点回顾,掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的结构特点与理化性质，熟悉其他芳酸类的结构性质掌握芳酸类药物的鉴别试验（三氯化铁、水解反应）熟悉特殊杂质检查（阿司匹林、对氨基水杨酸钠）掌握几种重要的含量测定方法（阿司匹林的酸碱滴定法测定、紫外分光光度法的计算、HPLC的离子抑制色谱）,（1）羧基酸性（2）酚羟基特性（3）酯键水解性（4）苯环紫外特征吸收,
