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1、原料药生产过程控制及中试放大注意事项,安徽悦康凯悦制药有限公司生产技术部：刘维坦2015年04月,引言原料药制备工艺研究及评价要点化学原料药的中试放大,引言,药品研发现状：以仿制药为主我国药品注册较为普遍的现象：同一个品种多家药企进行报批，大多数都是国外专利即将到期的品种。,合成类原料药的生产特点,1、品种多，更新快；2、生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要适用于生产中影响成品质量的关键工艺，主要指
2、精制、烘干、包装等工序。,合成类原料药的生产特点,3、需要原辅材料繁多；4、产量一般不太大；5、产品质量要求严格；6、基本采用间歇式生产方式；7、其原辅料和中间体很多是易燃、易爆和有毒的；8、三废较多。,原料药制备工艺研究及评价要点,核心内容主要有：1.工艺路线的选择；2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求3.中间体质量控制的研究4.工艺的优化与放大5.工艺数据的积累和分析6. 杂质分析7. 产品的精制8.三废处理方案9. 工艺的综合分析,一、工艺路线的选择,技术评价要素理论依据文献依据试验依据理想的药物合成工艺：化学合成途径简单；原辅材料易得；中间体容易以较纯的形式分离出来；可在易于控制的条件下
3、进行制备；设备条件要求不苛刻；三废少并且易于治理；操作简便，经分离纯化后易达到药用标准；收率高、成本低、经济效益最大化。,二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求,起始原料选择的一般原则质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的质检报告，根据工艺路线的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法；对于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。,起始物料,原料药的起始物料是指某一种原料、中间体或原料药，被用来生产另一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药的结构中。关键
4、特性：1、构成原料药的显著片段；2、有确定的化学结构和特征；3、有可控的质量标准。,起始原料、试剂、有机溶剂的要求,FDA的要求：原料药的重要结构组件有商业来源其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。,起始原料、试剂、有机溶剂的要求,2. 溶剂、试剂的选择 一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。 一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二类溶剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙
5、酯等27种溶剂四类溶剂：尚无足够的毒理学资料,三、中间体质量控制的研究,关键中间体，对终产品的质量和安全性有一定影响，需进行质量控制。一般中间体，质量要求相对简单。新结构的中间体，需进行结构确证，质量研究。,四、工艺的优化与放大,中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一致。工艺优化过程是一个动态的过程，应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。,合成类原料药生产的关键控制点,合成类原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。生产过程中，合成部分在合成区域完成，最后一步
6、精制在洁净区内完成。,反应的关键控制点,1、反应物的浓度a、反应物浓度增加，一般反应速率增加。b、反应物浓度太高，黏度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。c、一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。,反应的关键控制点,2、物料配比a、有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料；b、一般会选择一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率；c、不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。,反应的关键控制点,3、投料顺序a、不同的投料
7、顺序可能造成不同的反映情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物；b、在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。,反应的关键控制点,4、溶剂的选择a、选用不同的溶剂，反应速度可能不同；b、选用不同的溶剂，反应产物可能不同；c、选用不同的溶剂，收率可能不同；d、选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。,反应的关键控制点,5、反应温度a、升高温度，反应速度加快，b、升高温度，副反应增多，杂质增多。因为在高能量下，更多的反应可以发生。c、温度对催化剂的催化能力有较大的影响。,反应的关键控制点,6
8、、pH值a、不同的pH值，反应速度可能不同，特别是有酶参加的反应。有时pH值的差错可能导致反应的不能进行。b、不同的pH值，可能导致物料溶解度的差别，在后处理过程中造成收率的差别。c、不同的pH值，有时会导致反应情况的不同，比如对酸碱性比较敏感的物料的分解。,反应的关键控制点,7、反应压力对于有气体参与的化学反应，其他条件不变时（除体积），增大压力，即体积减小，反应物浓度增大，反应速率加快；反之则减小。若体积不变，加压（加入不参加此化学反应的气体）反应速率就不变。因为浓度不变，单位体积内活化分子数就不变。但在体积不变的情况下，加入反应物，同样是加压，增加反应物浓度，速率也会增加。,反应的关键控
9、制点,8、催化剂a、催化剂有正催化剂和负催化剂两种，正催化剂加快反应速度，负催化剂减慢反应速度；b、毒化剂的存在导致催化剂催化能力急剧降低，某些微量元素的存在就可能导致催化剂中毒；c、助催化剂的存在可使催化剂催化能力提高；d、催化剂的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反应的进行；e、催化剂一般由最适的催化温度，此时催化剂的催化能力最强；f、酶催化剂一般有最适的催化pH值。,反应的关键控制点,9、搅拌a、搅拌需要达到要求的传质和传热效果；b、传热效果差，导致局部热量积累，可能发生副反应和安全问题；c、不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌形式；d、对于非均相反应，一般要求较好的搅拌效
10、果，比如气液反应，不互溶液液反应，参与反应的两种固体在溶剂中溶解度都叫较低的固液反应；e、搅拌速度的要求，根据工艺需要调整转速。,反应的关键控制点,10、反应时间和反应终点控制a、反应时间短，生产周期就短，可以提高产量；b、在有副反应的反应中，反应时间短，相应的副反应发生相对较少；c、反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测等手段来判断。反应不完全，收率低，在产品中残留的原料多，可能导致杂质含量不合格。,反应的关键控制点,11、原料和中间体的质量控制a、原料中较多的杂质含量可能导致较多的副反应，产品中较多的杂质残留；b、原料的物理性质不同，可能导致不同的反应速度。比如固体的粒度越小，反应速度相对
11、越快，特别是固体在溶剂中溶解度很小的非均相反应中，表现比较明显；c、中间体作为下一步反应的原料，控制其质量有利于下一步的反应。,反应的关键控制点,12、能量a、光照、超声波、电磁波等能量的存在也会对反应造成影响，可能加快反应速度，可能增加副反应等。13、传热和传质a、热量转移不及时，可能导致一些反应过于剧烈，或者超出温度范围；b、传质效果好有利于反应的进行。,后处理的关键控制点,后处理单元操作：反应完成后，一般要经过一定的后处理过程，才能得到较纯的目的产物。后处理方法的差别可能造成产品收率、纯度、操作方便性的很大差别。常见的后处理方式有蒸馏、萃取、结晶、柱分离、过滤、膜分离、干燥等。,后处理的
12、关键控制点,1、蒸馏a、将液体加热至沸腾，使液体变为蒸汽，然后使蒸汽冷却再凝结为液体，这两个过程的联合操作成为蒸馏；b、蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来，也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混合物各组分的沸点必须相差很大（至少30以上）才能得到较好的分离效果。c、对温度比较敏感的物料一般采用减压蒸馏。,后处理的关键控制点,2、萃取a、萃取是利用系统中组分在溶剂中有不同的溶解度来分离混合物的单元操作；b、利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来；c、多次萃取效果较一次大量萃
13、取效果好。,后处理的关键控制点,3、结晶a、晶体在溶液中形成的过程称为结晶。结晶的方法有蒸发法、冷却法、加入低溶解度溶剂法、盐析法、反应结晶法。b、在结晶过程中，搅拌速度对晶体大小有影响，搅拌速度快晶体较小；晶体太小时可采用静置结晶法增大晶体粒度；c、蒸发法蒸发太快、冷却法冷却太快、加入低溶解度溶剂法加入溶剂太快都不利于生成较好的晶体；d、冷却结晶法选择溶剂需选择溶解能力随温度升高而增大的溶剂，同时在低温时对杂质有一定的溶解能力。,后处理的关键控制点,4、过滤a、过滤是利用物质的溶解性差异，将液体和不溶于液体的固体分离开来的一种方法；b、过滤得到产品时需进行洗涤，并尽量滤干，洗涤不充分会导致母
14、液中的杂质随溶剂留在产品中，导致杂质含量升高。,后处理的关键控制点,5、干燥a、干燥一般是指借热能使物料中水分或者溶剂气化，并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程；b、干燥有真空干燥、冷冻干燥、气流干燥、微波干燥、红外线干燥和高频率干燥等方法；c、对热敏感的物质需采用冷冻干燥。,后处理的关键控制点,精制后步骤的关键控制点精制后步骤是GMP控制的重点，与精制前步骤相比要多出微生物控制和异物控制的内容。,五、工艺数据的积累与分析,贯穿药物研发的整个过程数据积累应考虑的内容：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。参考表格,工艺数据的积累与分
15、析,生产时间： 生产地点： 包装：,六、杂质分析,应考虑的要点起始原料引入的 杂质异构体副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质,七、产品的精制,纯度的要求晶型的要求有机溶剂的使用操作简便,八、三废处理,环境保护劳动保护三废处理方案,九、工艺的综合分析,自我评价,化学原料药的中试放大,中试小型生产模拟试验进行中试的条件中试要实现的目标中试的内容小结,1.中试小型生产模拟试验,小试到工业生产必不可少的环节在模型化的生产设备上基本完成由小试向生产操作规程的过渡确保按操作规程能始终如一地生产出预定预定质量标准地产品,小试与中试的区别,小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备
16、的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。,小试与中试的区别,中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题。,研究机构一般侧重于小试研究，企业侧
17、重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试中试工业化生产的规律进行。原料药及中间体开发的一般步骤是：文献查阅小试探索中试研究工业化生产。,2、进行中试的条件,产品的合成路线已确定小试的工艺考察已完成对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定小试的35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定必要的材质腐蚀性试验已经完成已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准,3、中试要实现的目标,制订产品的生产工艺规程(草案)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上
18、能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受,FDA对原料药制备的要求,流程图工艺过程和控制的描述详细的工艺操作方法每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准设备类型母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法,4.1 中试阶段的研究内容,确定放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？终产品批量：
19、 小剂量品种达到单剂量的10000倍以上 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升,4.2 设备材质与形式的选择与确定,按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备的型号,4.3 搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定,按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应的影响
20、确定搅拌的型号及转速（推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式),桨式搅拌器,1、桨式搅拌器主要用于流体的循环， 不能用于气液分散操作。2、折叶式比平直叶式功耗少，操 作费用低，故折叶桨使用较多。,推进式搅拌器,涡轮式搅拌器,1、适用物料粘度范围广。2、剪切力较大，分散流体的效果好。3、直叶和弯叶涡轮搅拌器主要产生径向流，折叶涡轮搅拌器主要产生轴向流。,锚式搅拌器,框式搅拌器,锚式和框式搅拌器特点,1、结构简单，制造方便。2、适用于粘度大、处理量大的物料。3、易得到大的表面传热系数。4、可减少“挂壁”的产生。,螺杆式搅拌器,螺带式搅拌器,4.4 反应釜传热面积的调整,对热敏反应或对升温、降温时间
21、要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。,4.5 精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定,原则：设备能满足工艺实施要求，得到的中间体、产品能符合相应的质量标准这部分设备选择将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多影响。,4.5.1 晶型,凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品在晶型上的一致性。,4.5.2 结晶水和溶
22、剂化物,凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品-中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。,4.5.3 残留溶媒,中试过程中由于中间体、产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。,4.6 验证中试所采用的原料在中试情况下对产品质量的影响,确定原料的来源、品牌、规格和质量标准；尤其注意同一原料不同来源时的质量一致性。,4.7 中试的工艺研究,将小试工艺过程及工艺参数在上述条件下投料考察确定各步反应对传热和传
23、质的要求和对搅拌的选型； 确定各单元反应的设备及要求。掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。,4.8 中试的工艺验证,在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行35批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在选定设备条件下的可靠性和重现性。最终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性地产品。,4.8.1 物料衡算,对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出
24、现的不平衡去向作出合理解释。对各步中间体、产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额。按消耗定额对工艺水平的高低、耗材的合理性及存在的问题进行评估。,4.8.2 工艺流程图（设备流程图）,用示意图的形式表示生产过程中各物料及设备的流向、衔接关系，定性地表示出由原料变成产品的工艺路线和程序并图示反应釜的搅拌类型等；表示各单元反应及单元操作的主要设备、操作条件和工艺参数已基本确定，各设备之间的连接顺序及所需的载能介质的流向等都已确定；设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。FDA要求在流程图中应有过程控
25、制及控制点的表述。,4.8.3 质量可控性的回顾,对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。设定每个单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法。,4.8.4 整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法（岗位操作法）,含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数的控制范围（加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH等）、反应终点控制方法、后处理方法及收率。并指出关键反应及关键控制点；母液套用；溶媒及中间体回收使用方法。,4.9 副产物的利用、三
26、废排量与三废处理方案,母液回收副产物的利用或处理三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理方法。,4.10 热量衡算,设备热负荷制冷量的要求,4.11 安全、防火、防爆及劳动保护,5 小结,中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的GMP认证打下了基础。通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动”。中试放大也为政府部门对产品的投产进行审批和验收提供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。,感谢您的倾听,
