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1、合理使用口服硝酸酯类药物,内 容,药物考药动学/药效学药物耐药及预防给药方案与合理选药,药物考,Ascanio Sobrero（1812-1888）意大利化学家1847年，硝酸和硫酸的冷的混合溶液中对甘油进行硝基化，成功获得硝酸甘油 硝化甘油爆炸，脸部毁容,Alfred Nobel（1833-1896）瑞典化学家研究硝酸甘油的爆炸性，取得炸药专利1890年，诺贝尔患心绞痛，医生处方硝酸甘油,1879年，年仅26岁的英国医生Willian Murrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛,药动学/药效学,NO，世界上最小分子量的药物内源性NO产生于内皮细胞，也可产生于神经细胞；NO激活鸟苷环化酶，
2、不但可增加血管平滑肌细胞内C-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张，而且可增加血小板内C-GMP浓度，阻断血小板活性；这些作用在损伤血管内皮层更易发生；内源性的NO是一种旁分泌激素，半衰期仅数秒。硝酸酯类：非内皮依赖性的外源性（exogenous）NO供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。,药动学/药效学,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流
3、加速肌浆网对 Ca2+摄取增加细胞内 Ca2+排出,药动学/药效学,硝酸酯抗缺血作用机制舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷，使心肌耗氧量明显减少促进心肌血流重新分布，使缺血区的供氧量增加改善大动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,药动学/药效学,剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP回心血量下降；心室容积下降；左心室灌注压、收缩压下降；心室壁张力下降；
4、心肌前负荷下降。 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A）心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张；有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧；扩张侧枝血管；有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区；避免“窃血”现象。 大剂量：阻力小动脉扩张 BP 心脏后负荷下降；心肌氧需求量进一步下降（MVO2）,Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.,药动学/药效学,常用的有机硝酸酯类药物,药动学/药效学,常用的有机硝酸酯类药物药动学参数,药动学/药效学,ISDN与ISMN的结构,药动学/药效学,ISDN与ISMN的药动学差
5、异,耐药及预防,1888年，Stewart发现硝酸甘油耐药现象硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续用药后引起的血液动力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。分类假性耐药（pseudotolerance）：短期（1天）连续使用后出现的耐药现象；血管性耐药（vascular tolerance），又称真性耐药：长期连续使用（3天以上）后出现的耐药现象交叉性耐药（cross-tolerance）：即使用一种硝酸酯后，引起其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂，以及内源性NO等的舒血管作用的下降。,耐药及预防,撤药或反跳效应（withdrawal or rebound effect）：发生血管性耐药后，撤
6、除硝酸酯治疗，心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重。硝酸酯抵抗（resistance）：与硝酸酯耐药不同，是指重度心力衰竭时，在治疗初期机体即原发性对硝酸酯无反应或低反应的现象。,硝酸酯抵抗与ALDH2突变,JUlio. Circulation Journal; 2011,Nov,耐药及预防,硝酸酯耐药的机理神经激素调节学说（neurohormonalconcept）：使用硝酸酯后动脉血压下降，反射性引起压力感受器兴奋，激活交感肾上腺和肾素血管紧张素（RAAS）系统，导致循环中儿茶酚胺水平和释放速率，血管加压素，肾素，血管紧张素II和醛固酮等的水平增加。氧化应激学说（oxidative stres
7、s concept）：血管内过氧化物的生成（superoxide formation）过多，导致蛋白激酶C异常激活，缩血管物质的生物活性过度增强。生物活性/转化异常学说（abnormalbioactivatio/ biotransformation concept）：NO合成减少，功能异常。,硝酸酯耐受的分子机理,F.I. Bellisarii；Cardiovasc Drugs Ther; 2011,Dec,耐药及预防,预防耐药小剂量硝酸酯&无硝酸酯间期间断（intermittent dosing）或偏心（eccentric dosing）给药模式： 24小时中至少有10个小时无硝酸酯浓度期（
8、nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval）无硝酸酯浓度期，合并使用-受体阻滞剂，或/和加用ACEI，预防血管反跳效应；在无硝酸酯浓度期，病人发生缺血或心绞痛发作时，亦可临时舌下含服NTG或ISDN，终止发作。,耐药及预防,硝酸酯药物偏心给药方案,给药方案与合理选药,危重心脏病的时辰规律,Mulcahy D et al. Lancet 1988: 755-759,心源性猝死,给药方案与合理选药,理想的口服硝酸酯类药物： 高的生物利用度 快速起效预防醒后1h内高危期心肌缺血 有效血药浓度维持时间长，方便患者服药 每天提供6-8小时的硝酸
9、酯药物空白期，防止耐药性的产生,给药方案与合理选药,Imdur多孔的基质骨架结构ISMN非均匀分散在基质骨架中，透孔向外扩散而释放骨架外围药物分布浓度高,释放速度较快,包埋在深层的则相反药物释放时限10-小时两个独立骨架单元的复合体,Elantan30%速释，1015min达到有效药物浓度，有效预防醒后1h内的高危期心肌缺血70%缓释，维持1014h低于治疗浓度812h，避免耐药性谷浓度非零，有效避免反跳性心绞痛,给药方案与合理用药,ng/mL,Ingendaay et al., Mch Med Wschr 3, 34-6/1987,Elantan long 50,给药方案与合理用药,血 药
10、浓 度 of ISMN (ng/mL),8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,缺血事件的发生次数,Time of the day,ISMN 20 b.i.d 血药浓度,给药方案与合理用药,给药方案/合理用药,硝酸酯药物与-阻滞剂联合使用硝酸酯类的副作用增加交感紧张度引起反射性心动过速-受体阻滞剂的副作用显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力心肌需氧量增加,-受体阻滞剂可以抵消,硝酸酯类可以中和,小结,硝酸酯类是历史最悠久的化学合成药物硝酸酯类是NO的外源性供体硝酸酯类抗缺血作用硝酸酯类耐药与偏心给药方案冠心病的时辰节律与理想的硝酸酯药物,感谢聆听！,
