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1、子宫内膜癌筛查与诊断的现状与未来,新发病例数4万死亡病例7400,新发病例数3万死亡病例6000,1997 2005 2007 2013,新发病例数4万死亡病例7000,新发病例数49560死亡病例8190,发达国家EC的流行现状,美国癌症协会统计：发病率已占妇科恶性肿瘤的第一位,Organization,Function,28.7/10万,发病率,第10位死亡病因,19.8/10万,发达国家EC的流行现状,2002年,2008年,Management of endometrial cancer in Asia. Lancet Oncol.2009.10,中国肿瘤登记年报2011,我国EC的流
2、行现状,Organization,Function,我国EC的流行现状,北京市1993年2004年对44万住院患者妇科肿瘤疾病病谱分析，宫颈：EC由20年前的5-10:1上升为现状的1:1上海：1998年，发病率4.45万/10万 2006年，发病率10.44/10万EC已成为严重威胁女性健康的生殖道恶性肿瘤，在我国发达城市已居女性生殖道恶性肿瘤的首位。,北京1993-2004年妇科恶性肿瘤住院人数,EC分型与发病相关因素,筛查的必要性和可行性,PCOS,雌激素替代,高血压,肥胖,糖尿病,基因突变,遗传因素,绝经延迟,不孕不育,他莫昔芬,高危因素,筛查的必要性,子宫内膜癌的高危人群不断扩大，发
3、病率呈上升趋势,糖尿病-独立危险因素,我国糖尿病已成为全球糖尿病患病率增长最快的国家之一,自1996年，仅仅6年时间，大城市人群患病率即上升40%,近20年来发病数由2/10万上升至40-50/10万,长期无孕激素对抗的雌激素刺激、胰岛素抵抗、MMR缺陷,高危因素为无排卵、不孕、PCOS、遗传因素（HNPCC）,实用妇产科杂志 2012.28,遗传易感性是EC近年年轻化的主要原因,年龄40岁的EC所占比例为1-15%,www.51pptmoban.co m 搜集整理,年轻妇女发病率上升,子宫内膜癌筛查的可行性,organization,子宫内膜癌筛查的必要性与可行性,从癌变进展到癌需要较长时间
4、：5-8年。美国出版的子宫内膜细胞病理学（Cytopathology of the Endometrium）显示，癌前期病变若不经治疗，近50%在10年内发生EC。癌前病变和早期癌可通过治疗有效阻止其发生为晚期浸润癌。,EH,EH,AH/EIC,LG-ECC,EH,hyperstrogenism,MLHImethylation,PTFNMSIKRAS,PIEN-cateninKRASMSIPLK3CA,P53E-cedherinP16HER2/neuPLK3CA,P53，HER2/neu,NC,EIC,NEEC,Atrophy,P53,P53(LOH)E-CEDHERINP16HER2/neu
5、,筛查和诊断的研究现状,子宫内膜癌筛查的可行性,Gynecol Oncol 2013,131(2),子宫内膜病变的诊断方法,子宫内膜癌筛查的可行性,子宫内膜病变的诊断方法,Int J Gynecol Cancer 2012,22,筛查方法1：经阴道彩超（TVCDS）,Staff number,涉及35项研究5892例的荟萃分析,子宫内膜厚度4mm时，诊断子宫内膜癌的敏感性96%，特异性为61%,www.51pptmo 搜集整理,局限性：特异性低，造成不必要的诊刮,内膜不均质，宫腔积液，形态欠规则或局限的占位性病变，难以准确测量内膜厚度绝经前子宫内膜厚度周期性变化，难以确定诊断的厚度界值绝经后无
6、症状人群中假阳性率高，无症状性子宫内膜息肉存在于约10%-17%的绝经后女性,筛查方法1：TVCDS,局限性：特异性低，造成不必要的诊刮,绝经后HRT治疗的患者 诊断界值是否适合于HRT者尚缺乏证据乳腺癌术后TAM治疗的患者 TAM可致内膜息肉等良性病变和子宫内膜水肿 增厚，假阳性率高,筛查方法1：TVCDS,筛查方法1：TVCDS研究报道（1）：,有出血症状的绝经后妇女子宫内膜厚度5mm时，子宫内膜癌的发病风险是7.3%；而子宫内膜厚度3-5mm时，子宫内膜癌的发病风险是0.07%.无症状的绝经后妇女子宫内膜厚度达到11mm时，子宫内膜癌的发病风险是6.7%；而内膜厚度11mm时，风险仅为0
7、.002%.,筛查方法1：TVCDS研究报道（2）,2011年大样本多中心巢式病例对照研究，48230例妇女进行TVCDS观察子宫内膜厚度，中卫随访5.11年136例子宫内膜癌或不典型增生患者，当已5.11mm时为最佳厚度时，敏感度为80.5%，特异性为86.2%；为5mm时，敏感度为80.5%，特异性为85.7%；为10mm时，敏感度为54.1%，特异性为97.2%；96例绝经后无出血症状的子宫内膜癌和不典型增生患者内膜厚度为5mm时，敏感度为77.1%，特异性为85.8%；为6.75mm时，敏感度为84.3%，特异性为89.7%；,筛查方法1：TVCDS研究报道（3）,TVCDS筛查子宫内
8、膜癌对绝经后妇女有良好的敏感性当被限制到一个更高风险时，可以降低其诊断的假阳性结果对绝经后妇女可以观察到子宫内膜厚度比其他原因所致出血者增加II型子宫内膜癌常伴随的是萎缩性子宫内膜，超声检查容易漏诊对于生育年龄子宫内膜厚度，一些文献提出10-12mm为界限，但尚无确切结论, 高危人群子宫内膜癌的普查 不规则阴道流血或绝经后出血等病人的初筛 雌激素替代治疗前后的监测 乳腺癌患者使用三苯氧胺前后的监测 内膜增生和内膜癌患者保守治疗后随访 不孕症患者检查子宫内膜,筛查方法2：ECT,细胞取样方法,DIS的方法选择,国外报道的方法很多：刮取法、负压吸引法、灌洗法、刷取法国内常用刷取法：子宫内膜细胞刷吸
9、采取法有一外套拉杆前端有宫腔刷，长20mm宫腔采取标本前和取材后可将宫腔刷藏与套管内不致沾染宫腔以外的细胞,临 床 操 作 演 示,ECT诊断标准（1）,满意的子宫内膜细胞学标本标记明确：相关临床资料准确、安全：除萎缩期内膜外均应包括不少于5-6堆子宫内膜细胞存在异常细胞,不满意的子宫内膜细胞学标本缺乏标记明确：玻璃破碎无法修复：细胞过度重叠，血液、炎细胞覆盖内膜细胞标本固定差，过度干燥，污染等因素影响75%以上腺细胞观察,ECT诊断标准（2）,ECT诊断标准（3）,子宫内膜非典型性增生,子宫内膜癌,子宫内膜样腺癌,浆液性乳头状腺癌,粘液性腺癌,透明细胞癌,满足ECT必须具备三大条件,ETC的
10、应用研究-无症状人群,日本用细胞学方法筛查了21万妇女，其研究结果表明：宫腔细胞学筛查检出的子宫内膜癌五年存活率为94.7%，高于普通门诊就诊组的85.7%改善了一部分子宫内膜癌患者的预后,Tokni J Exp Clin Med 2004,20,目前存在的问题国内缺少大样本多中心研究资料,重视程度,缺乏统一的细胞学诊断标准,带宫内节育器患者取材困难,筛查方法3：MRI,MRI具有高空间分辨率、多参数、多方位、多序列扫描和高组织分辨率的特点，可供全面丰富的子宫解剖细节和软组织对比度；对小病灶的检出率有较大优势测量内膜厚度对肿瘤定性诊断有重要价值，是早期诊断EC的基础Grasel等利用T2W1可
11、以鉴别大部分EP和EC，其中诊断EC的准确率达86%；随着DW1（扩散加权成像）和DCE（动态增强成像）在EC诊断中的应用，期诊断率也有所提高。,筛查方法4：肿瘤标记物,CA125：研究表明：糖类抗原CA125是诊断EC很有意义的肿瘤标记物，但仅有25%de EC患者术前CA125水平呈阳性，对诊断早期EC的阳性率和敏感性均较低；CA199：常用于诊断和鉴别诊断消化道肿瘤，尚无大量研究探讨CA199在EC中的临床价值。,筛查方法5：分子生物学和基因表达的研究,研究发现：PTEN（基因突变与I型EC有关）蛋白产物的失表达和CerbB-2的过表达，在EC的发生、发展中发挥着一定的作用，两者联合检测
12、可能有助于EC的诊断，为评估预后提供帮助。肿瘤抑制基因P53（是II型EC最重要的特征之一）、P16、WT1等均有一定特异度和敏感性。5-10%EC的发生常伴有MMR（DNA错配基因）突变，属于HNPPC.miRNA是一类非编码的短序RNA，在子宫内膜中调节TGF-雌孕激素受体的表达；EC干细胞特性的研究有助于揭示EC的发生、发展、转移、复发及耐药的机制。Biol Reprod ,2012,82(4),分子生物学和基因表达的研究,北大一院妇产科2009.8-2010.4对宫腔镜检查+分段诊刮明确诊断的EC的70例患者，采用免疫细胞化学法检测内膜细胞中Ki-67和PTEN的表达有助于提高细胞学诊
13、断EC和癌前期病变的准确性。Hiroki等对2001-2006年21例正常的子宫内膜组织和癌组织进行比较发现，120个miRNAs中有54个表达下调，55个表达上调，其中miR-200被证实可作为EC的预测指标，为EC的预测提高新的方法。Cancer sci 2010,101(1),未来与展望,40岁以上无症状人群及高危人群的筛查，门诊患者随访,有条件地区，筛查阳性患者，助诊,采集组织标本，获得病理学证据，确诊,子宫内膜癌三阶段检查方法,1.5%,1%,1008060,子宫内膜癌遗传机制及相关基因,癌症发病率,普通人群MMR突变基因携带者,结直肠癌（至70岁）,子宫内膜癌(至70岁),卵巢癌(
14、至70岁),确诊后15年内发生的第二癌症,2%,82%,71%,12%,5%,50%,图：MMR（错配修复基因）突变携带者的患病风险,分子机制：HNPCC（遗传性非息肉病性结直肠癌）约占所有子宫内膜癌的0.8-1.4%，主要是由错配基因（MSH1、MSH2、MSH6、PMS2）的种系突变导致。女性HNPCC患者的子宫内膜癌的患病风险可高达25-60%,Best Pract Rcs Clin Obstet Gynaccol,2012,26(3),遗传性相关检测,针对遗传性肿瘤的检测，可以提供全方位的基因检测服务：安肿瘤类型相关基因，也可一次检测所有已明确的与遗传性肿瘤相关的49个基因；涉及17种
15、常见遗传性肿瘤。该检测可全面、有效、经济地查找遗传性肿瘤的发病原因，通过分析相关基因变异情况，提供肿瘤风险预测的参考依据，使遗传性肿瘤的预防和早期干预有更可靠的保障。此项检测可作为临床辅助诊断及健康筛查工具。对肿瘤患者、患者亲属及其他健康人群具有重大意义。,联合多项辅助检查,分段诊刮有一定的局限性，目前多不主张使用宫腔镜直视下诊刮内膜活检是诊断EC的“金标准”，但其与分段诊刮一样，均为有创检查；ECT有一定的诊断价值，但在改良取材方法和改进ESDC方面尚待进一步研究；影像学检查是对EC常规检查方法，尤其是TVS、MRI、及DCE-MRI等技术的发展均为EC的筛查开拓了良好的前景肿瘤异常基因检测的进展值得期待,结束语,21世纪攻克癌症的策略之一：在无症状人群中进行筛查，以发现癌前期病变和早期癌症；随着ECT取材技术的进步，细胞学诊断标准的建立，以及人们对EC早期检测重要性的逐步认识，细胞学将成为筛查EC及其癌前病变的首选工具；基因检测技术的进步为人类早日攻克癌症的壁垒增添了新的希望。,
