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1、器 官 移 植 Organ Transplantation,西安交通大学医学院第一附属医院肾移植科项和立,2004年接受胰腺癌手术，2009年4月因肝转移在田纳西州孟菲斯市卫理公会大学医院移植研究所接受肝移植手术,阿隆佐莫宁，7次全明星，2次最佳防守球员奖，2次赛季盖帽王，2000年悉尼奥运会冠军成员，2006年NBA总冠军热火队成员。2003年12月19日 接受肾移植手术。,Alonzo Mourning1970,第一节 概述,器官移植发展简史幻想阶段公元前5世纪，列子汤问扁鹊在两名成年男子身上进行换心术。,鲁公扈赵齐婴二人有疾，同请扁鹊求治。扁鹊谓公扈曰：“汝志强而气弱， 故足于谋而寡于断
2、。齐婴志弱而气强，故少于虑而伤于专。若换汝之心，则均于善矣。”扁鹊遂饮二人毒酒，迷死三日，剖胸探心，易而置之；投以神药，既悟， 如初。,公元前2世纪，印度外科医生首先用皮肤移植作鼻成型术。文艺复兴时期的一副圣坛装饰油画中，白肤色的贵族移植了黑人奴隶的下肢。,早期实验阶段,1900年开展输血技术。1902年奥地利Ullmann首次实施自体肾移植动物实验。,1905年法国Alexis Carrel成功地建立了血管吻合方法，为后来器官移植的外科技术奠定了基础。获1912年诺贝尔奖。,初步临床应用阶段,1936年至1949年苏联Yurii Voronoy共施行了6例尸肾移植，但未获成功。供者系创伤死亡
3、，供肾热缺血时间长达6小时，且血型不合，供者血型为B型，受者为O型；受者术后2天死亡,1947年波士顿Hume等为1名妇女施行了同种肾移植。虽然仅维持2-3天的功能，却使患者度过了急性肾功能衰竭。,1953年Medawar建立了移植免疫耐受理论，获 1960年诺贝尔奖，为现代移植生物学奠定了基础。,1954年Murray首次成功地为同卵双生子间施行了肾移植，因此而获得了1990年诺贝尔生物医学奖，开创了器官移植的新纪元。,Murray（右）、Merril（中）和Harrison（左)等共同完成了史无前例的同卵孪生活体亲属肾移植,稳步发展阶段,1960年英国Sir Roy Calne将6-MP用
4、于同种狗肾移植，切除双肾的狗接受同种肾移植，术后都能存活几个月，甚至几年，未见明显副作用，取得突破性进展。证明6-MP具有明显延长肾存活的作用。,1963年Starzl 完成首例肝移植。提出了Aza+Pred免疫抑制方案，成为传统的免疫抑制方法。1963年Hardy完成首例肺脏移植。1964年Terasaki应用了微量淋巴细胞毒方法，奠定HLA分型基础。,1966年Kelly等完成首例胰腺移植。1967年Barnard等完成首例心脏移植。1968年Cooley首例心肺联合移植。1968年Detterling首例小肠移植。2005年四医大西京医院完成世界第三例肝、肾、胰腺联合移植。,环孢素时代
5、里程碑,1978年Calne首先应用CsA进行免疫抑制治疗，具有里程碑的意义。80年代CsA全面推广后，显著提高了移植器官的存活率。CsA微乳剂的应用，更提高了CsA的生物利用度，减少了个体差异。,进一步发展阶段,90年代后强有力的免疫抑制剂不断出现。MMF、tacrolimus（FK506）、抗CD25单抗巴利西单抗（basiliximab）、达利珠单抗（daclizumab）问世，提高了治疗效果和安全性。更新的免疫抑制剂，如Rapamycin、FTY-720、抗CD52单克隆抗体等，将有可能进一步推动器官移植的发展。,器官移植现状,美国器官资源共享中心（UNOS）报告：截至2009年底，全
6、球150余万人接受了器官移植，全球521个中心共施行了肾脏移植84，3318例，2009年施行了28，953例。目前最长存活时间的记录是：活体亲属供肾46年，活体无血缘关系供肾37年，尸体供肾40年。,我国1960年吴阶平在北京医学院第一医院实施了国内首例尸体肾移植。,1972年梅骅（右图站立右）和于惠元（站立左）等，在广州中山医学院附属一医院完成国内首例活体肾移植,我院器官移植简介,1979年第一例肾移植，目前已经完成3000余例（活体肾移植400例），每年150例次。患者最长存活28年，最小年龄7岁，最大年龄78岁。在组织配型、传染性肝炎、老年、小儿、多囊肾等患者的肾移植、免疫抑制剂血药浓
7、度测定及移植后的实验监测等方面处于国内领先。肝移植160余例(其中活体肝移植1例)；肝肾联合移植5例；胰肾联合移植1例；活体小肠移植1例；心脏移植1例。,WWW.SHENYIZHI.COM,建立科学的器官捐献体系,开发合理的器官来源途径,我国器官移植面临的主要问题,提高大众捐献意识,世界各国DCD捐献率(每百万人口),差距巨大,DCD指的是心脏死亡后的器官捐献,器官移植概念和分类Definitions and classifications,移植术Transplantation：将一个个体有活力的细胞、组织或器官用手术或其他方法移植到自体或另一个体（异体）的体表上或体内某一部位，以替代原已失功
8、细胞、组织或器官的技术。移植物(graft)：用以移植的有活力的细胞、组织或器官供 者(donor)：提供移植物的个体受 者(recipient)：接受移植物的个体,分类,按供受者是否为同一个体自体移植(autograft)：供、受者为同一个体，自体移植物重新移植到原来的解剖位置，称为再植术。异体移植(allograft)：供、受者为不同个体,按供受者种系和基因关系同系移植或同质移植：供受者抗原结构完全相同，不发生排斥反应。如纯种同系动物间移植、同卵孪生间移植同种异体移植：供受者为同种系、基因不同，发生排斥反应，需免疫抑制药物，临床最常见异种移植：供受者为不同种系，不可避免发生强烈排斥反应。,
9、按移植的不同部位原位移植(orthotopic)：移植前需切除原器官，心脏移植、原位肝移植。异位移植(heterotopic)：不必切除原器官，肾移植、胰腺移植一般是异位移植。旁原位移植(paratopic)：贴近同名器官，不必切除原器官，如旁原位胰腺移植。,按移植方式吻合移植：移植物完全断离，移植时将血管重新吻合，建立有效的血液循环。临床大部分器官移植属此类。带蒂移植：移植物大部已离断，但还剩有血管、淋巴和神经的体与供者保持有效联系，待到移植部位新建血液循环后，再切断该体，属自体移植。皮瓣移植。游离移植：从供体将移植物完全离断后取下，移植到受者身上，但不吻合血管，而靠移植部位建立新的血液供应
10、。皮肤移植。输注移植：将含有活力的细胞悬液，输注到受者的血管、体腔或组织器官内。骨髓移植、输血、胰岛细胞移植。,按供者是否存活活体供体移植，包括活体亲属和非亲属尸体供体移植,按移植物活性活体移植：移植物保持活力，移植后恢复其功能结构移植：移植物已失去活力或有意灭活后再移植，利用移植物的机械结构，保留其外形，或使来自受者的同类细胞得以生长存活,临床上通常综合使用上述分类来描述某种移植术。如亲属活体同种肾异体移植术、原位尸体心脏同种移植、血管吻合的胎儿甲状旁腺异位移植。,器官移植的特点和主要问题,器官移植三大特点：手术过程中始终保持活力通过吻合血管，重建血液循环术后不可避免发生排斥反应,影响器官移
11、植成功的主要问题供受者选择：术前供受者特异匹配选择，免疫学和非免疫学选择器官保存：确保移植物有足够活力维持移植物长期存活：预防、控制免疫和非免疫因素的影响诱导特异性免疫耐受：避免或减少免疫抑制药物用量，以减少药物毒副作用和费用,第二节 移植免疫,基本原理在细胞免疫、体液免疫和其他天然免疫因素的参与下，发生受体免疫系统对供体异质抗原进行“自我”和“非我”的识别过程，这种免疫系统的识别、激活与效应直接关系到移植物能否存活。,免疫应答基础,天然免疫应答：先天遗传生成，非特异性免疫，不针对特定抗原，效应物质包括抗体、补体、NK细胞、巨噬细胞及中性粒细胞。获得性免疫应答：后天形成、具特异性，包括T淋巴细
12、胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫。,免疫应答的三个阶段识别阶段：识别外来抗原激活分化阶段：产生效应细胞、分子、记忆细胞效应阶段：清除外来抗原,移植抗原和移植免疫应答,移植抗原（组织相容性抗原）：引起免疫应答的供者移植物抗原。主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC抗原)次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigen,mH抗原)内皮糖蛋白：ABO血型抗原(blood-group antigens),MHC抗原所有哺乳动物体内有核细胞（除红细胞外）的表面均含有MHC抗原。它是由细胞核内染色体DNA链上
13、遗传基因所控制并表达在细胞膜表面的一组糖蛋白分子人类的MHC抗原称HLA（human leukocyte antigen），是人类最复杂的多态性系统，6号染色体短臂编码，共6个位点，HLA类抗原（A，B，C），经典移植抗原。类抗原（DR，DQ，DP），免疫反应基因。HLA配型的目的：测定供受者抗原相容程度，减低排斥,排斥反应的免疫学基础：移植物上供者的MHC分子被受者免疫系统识别为外来物而排斥。移植物抗宿主病（graft versus host disease,GVHD）：供者的免疫活性细胞对受者细胞产生的免疫反应。,mH抗原 MHC完全相同时仍可发生排斥反应。mH抗原由等位基因变异的蛋白肽构
14、成，不具有MHC 抗原的结构，可引起细胞介导的排斥反应。但是时间较晚、程度较轻。,ABO血型抗原 违反血型配伍原则时，可与血液中原已存在的血型抗体结合，损伤移植物。,排斥反应,超急性排斥反应(hyperactue rejection) 加速性排斥反应（accelerated rejection）急性排斥反应(acute rejection) 慢性排斥反应(chronic rejection),超急性排斥反应(Hyperactue rejection)受者体内预先存在抗供者抗原的抗体高危因素： ABO血型不符、再次移植、反复输血、多次妊娠发生于术中或术后24h内 ，不可逆转超急排以体液免疫为主，
15、病理特点以小血管病变显著，形成广泛血栓预防：ABO血型相容(Blood Group Compatibility)交叉配型 10% (CrossMatching),肾小球及入球动脉内见大量血栓形成,超急性排斥反应（Masson染色， 200）,加速性排斥反应发病机制未完全明确。发生在术后2-5天。移植物功能迅速减退或衰竭。病理特点：血管内皮肿胀、破坏，淋巴细胞浸润，肾皮质坏死，肾间质出血。治疗：部分病例可通过应用激素、单/多克隆抗体冲击结合血浆置换清除抗体而逆转。,急性排斥反应(Acute rejection)细胞免疫为主体液免疫也可有参与移植后随时都有发生的可能病理： 弥漫性间质水肿，炎性细胞
16、浸润，小动脉内纤维素样坏死,亚临床排斥反应或临界性排斥反应 Banff 0-I,轻度急性排斥反应Banff I,中度急性排斥反应 Banff II 细小动脉内皮炎HE染色200,AR临床表现临床表现： 移植物肿大引起局部胀痛。肾移植：尿量减少，移植肾肿大、胀痛 ，血压升高，血肌酐升高，蛋白尿等。肝移植：黄疸加深，血清转氨酶、胆红素迅速上升,AR治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗 是首选治疗方法 耐激素性急性排斥反应或强烈排斥反应严重威胁移植肾时，可应用抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin)，抗胸腺细胞球蛋白(antithymoblast globulin)和抗CD3单克隆
17、抗体 FK506抗急性排斥治疗,慢性排斥反应(Chronic rejection):移植物功能丧失最常见的原因发生于移植后数月至数年机制：不清，有免疫学和非免疫学因素病理： 移植肾动脉内膜增厚，管腔狭窄甚至闭塞。肾间质纤维化。移植肝表现为小胆管的消失。,早期纤维增生性改变（慢性排斥反应早期）,移植肾慢性排斥反应所致的移植肾动脉血管病可见动脉内膜明显增生，管腔明显狭窄 HE 200,慢性排斥反应动脉内膜增厚，纤维化明显，管腔狭小（PAS，200）,CR临床表现和治疗临床表现：移植肾：血肌酐进行性升高、蛋白尿、血压升高、贫血移植肝：肝功能进行性减退缺乏有效治疗手段,免疫耐受,定义：供者免疫系统针对
18、同种异体抗原特异性的免疫无应答状态。特点：对供体特异性抗原长期维持免疫无损伤对其他抗原可发生正常的免疫反应无需采用现行的免疫抑制治疗,免疫抑制剂,用药目的：预防和治疗急排基础治疗(诱导用药、维持用药) - 预防排斥挽救治疗-治疗排斥用药原则：联合用药，减少每种药物的毒副作用。降低排斥反应发生率。 经典三联用药方案：CsA或FK506+Pred+Aza或MMF,皮质类固醇：MP、Pred作用：多方面，抑制吞噬作用，抑制蛋白质、核糖酸、抗体的合成，淋巴细胞溶解副作用： 加重感染，应激性溃疡，糖尿病，血压升高、柯兴氏症,抗增殖类药物Aza：抑制核酸的生物合成，阻止淋巴细胞增殖。副作用： 骨髓抑制，肝
19、毒性MMF：抑制T细胞和B细胞增殖及抗体的形成。无肝肾的毒副作用。副作用：腹泻、骨髓抑制、胃肠出血。,钙调神经素抑制剂（CNI）CsA ：从多孢子木霉菌中分离的不溶于水的十一肽，抑制IL-2产生，从而抑制T细胞活化。首选免疫抑制剂，联合用药中最主要的抗急性排斥反应药物。副作用： 肝，肾，胰腺毒性等Tacrolimus（FK506）：从筑波链霉菌中提取大环内脂类化合物，免疫抑制作用的机制与CsA相似，抑制淋巴细胞活性的作用比CsA强10100倍。副作用： 肝，肾，胰腺毒性等。,雷帕霉素靶分子抑制剂（ mTOR）西罗莫司（Sirolimus，SRL）：从采自复活节岛上土壤中的吸水链霉菌中分离获得的
20、由 31元环组成的三烯大环内酯类化合物。抑制T淋巴细胞的活化和增殖。常见副作用：高脂血症/ 高胆固醇血症、伤口愈合障碍。,抗淋巴细胞制剂：多克隆抗淋巴细胞抗体：ATG、ALG抗T 细胞亚群单克隆抗体： 抗C D3单抗（OKT3 ）抗B细胞亚群单克隆抗体：抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）针对共刺激通路的单克隆抗体：抗CD28单克隆抗体、抗CD154单克隆抗体抗细胞因子受体单克隆抗体：抗IL- 2R单克隆抗体（巴利昔单抗、达利珠单抗）,第三节 器官切取和灌洗保存,器官来源心脏死亡供者（donation from cardiac death，DCD）：数量逐年增加，无脑死亡法国家脑死亡供者（don
21、ation from brain death，DBD ）：脑干生命中枢功能丧失，无自主呼吸、无脑电活动活体亲属供者（living related donor）,器官切取原则：保证器官结构的完整性及血管完好无损。尽量缩短热缺血时间，低温保存（04），预防细胞肿胀，避免生化损伤。热缺血：器官从供体血液循环停止或局部血供终止到低温灌注开始的间隔时间。冷缺血：从低温灌注开始直至移植后血供开放所间隔的时间。,器官切取,心脏死亡供者的器官切取：原位灌注、内外降温、迅速整块切取脑死亡供者的器官切取：补充血容量、原位灌注、内外降温、仔细游离、整块切取活体供者的器官切取：保证供者安全、充分术前评估、单个器官切取
22、、离体灌注,器官灌洗,表面冷却 + 灌注 温度：04压力：60100cmH2O灌注量：肝23L，肾500mL,器官保存,保存原则：低温、合适的渗透压、减少缺血再灌注损伤低温保存： 04、降低代谢、防止细胞损伤维持合适的渗透压：防止细胞水肿减少缺血再灌注损伤：保存液加入抗氧自由基成分,器官保存方法单纯低温保存：广泛应用、简便实用、便于转运持续低温机械灌注法：保存时间延长深低温冷冻保存法：迅速降温、冷冻保存，处于实验阶段,常用器官保存液仿细胞内液型：UW液（University of Wiscosin）新型长效广谱保存液，可保存胰、肾72h，肝20-24h；Euro-collins液仿细胞外液型（
23、高钾低钠）：HC-A 、Hartmann液，用于冷灌注非细胞内、外液型： HTK液，价格低、效果可靠、可保存胰、肝24h,第四节 肾移植,受者选择适应症：各种终末期肾脏疾病相对禁忌症：肝炎、消化道溃疡、精神病绝对禁忌症：恶性肿瘤、全身活动性感染年龄：无绝对限制,供者选择免疫学方面的选择ABO血型：符合输血原则供、受者淋巴细胞毒性试验： 10% 供、受者HLA抗原尽可能相符,非免疫学因素年龄 ：青壮年，年龄界限逐步放宽，肺、胰腺55岁，心脏 60岁，肾脏 65岁，肝脏 70岁。器官体积匹配身体健康，活体供者应行肾动脉造影、GFR检查无移植禁忌：活动性感染、HIV、恶性肿瘤为绝对禁忌； HBV、H
24、CV、吸毒史、慢性疾病者为相对禁忌。,手术方式KSS手术,第五节 肝移植,适应症：进行性、不可逆性和致死性终末期肝病无其他有效的治疗方法，包括肝脏的良性病变和恶性肿瘤。手术方式原位全肝移植：经典原位肝移植、背驮式肝移植原位部分肝移植：减体积肝移植、劈离式肝移植、活体供肝移植。,第六节 心脏移植,适应症：各种内科治疗无效的终末期心脏病手术方式：经典法、全心法、双腔静脉法，后者为常用方法,心脏移植,第七节 胰腺移植,单纯胰腺移植少见，临床仅对晚期糖尿病合并尿毒症患者实施胰腺移植或胰肾联合移植。移植胰腺外分泌处理方式：胰液空肠引流、胰液膀胱引流、胰管阻塞。移植胰腺内分泌回流方式：经体循环回流（髂内外静脉）、经门静脉回流（肠系膜下静脉、脾静脉）。,胰肾联合移植手术,异种移植 异种移植是希望还是奢望？,无超急性排斥反应发生,Gal基因敲除猪到灵长类动物的异种移植研究,
