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1、药物设计学(Drug Design),第四章 基于酶促反应原理的药物设计,酶的定义,酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。酶抑制剂 通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。,酶促反应动力学特征,底物浓度对反应速度的影响 米氏方程： 1）在底物浓度很低的条件下v与S呈线性关系； 2）当底物浓度接近饱和时， v与S无关并且趋于最大反应速度。,底物浓度对酶促反应速度的影响,酶促反应动力学特征,形成酶-抑制剂复合物的作用力 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作
2、用等） 抑制常数Ki = E I / E.I Ki值越小，抑制作用越强,酶的激活与抑制,酶的激活作用酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。,酶的抑制作用,不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。,可逆性抑制剂,快速可逆抑制剂：与酶的活性
3、位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗缓慢-紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合,可逆性抑制剂类型,快速可逆抑制剂,竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。反竞争性抑制剂：仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。,酶抑制剂的分类,
4、控制感染性疾病的酶抑制剂类药物 -内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物,酶抑制剂的设计原理,合理酶抑制剂设计：将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现酶抑制剂的特点：对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为： 1）非共价结合的酶抑制剂 2）共价结合的酶抑制剂,基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计,基态类似物抑制剂多底物类似物抑制剂过渡态类似物抑制剂,基态类似物抑制剂,酶催化反应的基态由底物和产物组成，基态类似物模拟底物
5、或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物。,多底物类似物抑制剂,模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。,过渡态类似物抑制剂,酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高10101015倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。,基于共价结合的酶抑制剂的合理设计,基于机理抑制剂亲和标记抑制剂伪不可逆抑制剂,基于机理抑制剂,也称为自杀性底物 特点：同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素具有低反
6、应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，毒性低,氨己烯酸抑制GABA转氨酶,亲和标记抑制剂,也称为指向活性部位抑制剂和不可逆抑制剂，通常也是底物或产物的类似物。具有两个结构特征： 1）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分； 2）活性基团：在识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子。,伪不可逆抑制剂,介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂,几种酶抑制剂的设计与应用,前列腺素环氧化酶抑制剂,前列腺素：一类多不饱和脂肪酸的衍生物。环氧化酶（COX）：花生四烯酸前列腺素非甾体抗炎药：通过抑
7、制COX的作用而抑制前列腺素的生物合成。COX同工酶 COX-1：含599个氨基酸的多肽，分子量69054 kDa，促进生理性PGs的合成。 COX-2：含604个氨基酸的多肽，分子量69093 kDa，催化生成的PGs参与炎症、肿瘤等疾病过程。,COX-2选择性抑制剂的设计,COX-1和 COX-2三维结构的差异,COX-2抑制剂分子结构,HIV逆转录酶抑制剂,人类免疫缺陷病毒（ HIV ）分为HIV-1和HIV-2两种亚型整合酶、逆转录酶和蛋白酶是病毒复制过程中关键的三个酶，任何一个酶的失活都将阻碍病毒的复制。,HIV逆转录酶抑制剂,核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂,HMG-Co
8、A还原酶抑制剂,HMG-CoA还原酶结构示意图,神经氨酸酶抑制剂,神经氨酸酶（NA）的结构又称唾液酸酶，是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，含453-466个氨基酸。作用：促进病毒在呼吸道的传播，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。,神经氨酸酶抑制剂,NA活性中心示意图,研究和开发中的NA抑制剂：唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍生物,第五章 基于核酸代谢原理的药物设计,以核酸为靶点的药物设计分类,基于核酸代谢机理的药物设计基于核酸序列结构的药物设计基于DNA双链结构的药物设计基
9、于RNA三维结构的药物设计,第一节 核酸的生物合成,一、嘌呤核苷酸的合成从头合成途径：肝补救合成途径：脑、脊髓,从头合成中嘌呤骨架各原子的来源,-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化,次黄嘌呤核苷酸（IMP)的从头合成,从IMP转化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鸟嘌呤核苷酸）的生物合成途径,嘌呤核苷酸的反馈调控,IMP、AMP、GMP调控磷酸核糖焦磷酸激酶,嘌呤核苷酸的反馈调控,过量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性， 过量GMP抑制次黄嘌呤脱氢酶的活性GTP和ATP的交叉调控,嘌呤核苷酸的补救合成途径,二、嘧啶核苷酸的合成 从头合成中嘧啶骨架各原子的来源,嘧啶核
10、苷酸的从头合成,嘧啶核苷酸的补救合成,三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成,脱氧核糖核苷酸的生物合成,一、叶酸类抗代谢物 1、二氢叶酸还原酶抑制剂,第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计,一、叶酸类抗代谢物,2、胸苷酸合成酶抑制剂,3、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂,一、叶酸类抗代谢物,二、嘌呤类抗代谢物,三、嘧啶类抗代谢物,第三节、核苷类抗病毒药物的设计,一、基于核苷糖环修饰的药物,二、基于核苷碱基修饰的药物,三、无环核苷,第四节 反义核酸药物,定义：反义核酸药物具有与靶标互补的寡核苷酸序列，通过与靶序列结合，阻断疾病相关基因的表达及蛋白质的合成，在疾病发生的源头高度特异性地使疾病相关基因沉默。大小：13-20个核苷酸长度序列作用机理：阻塞 酶水解：核糖核酸酶（RNaseH）导入方法：脂质体包裹、逆转录病毒介导、多肽缀合等。,反义核酸的化学修饰,磷酸二酯键的修饰核糖环的修饰碱基的修饰缀合物修饰将磷酸二酯键和糖环骨架用肽链取代形成肽核酸,反义核酸药物,
