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1、基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念及临床实践,提 纲,血液病是一组异质性的疾病，发生IFD的风险不尽相同,1. ONCOLOGY 2001;15(3):351-369,1960s/1970s研究中IFI的发生率1,注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。,SEIFEM-2004研究中IFI的发生率2,1999-2003年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究，共包括11802名新诊断的恶性血液病患者。,2. Haematologica 2006; 91:1068-1075,
2、中国：IFD发生率在不同疾病人群中有所不同,血液化疗患者IFI的发生率1,CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁,Tumour Biol. 2015;36(2):757-767;,移植患者IFI的发生率2,2. Clin Microbiol Infect.2012;18(10):997-1003;,同胞相合移植,单倍体移植,北京大学人民医院进行的单中心研究：2007-2010年共入选连续的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受单倍体移植。IFD总体发生率为5.8%。,P=0.007,
3、血液病患者中影响IFD发生率的其他危险因素,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,基础疾病,恶性血液病allo-HSCT,与基础疾病相关的因素,其他,环境因素,先天免疫状态,气候房屋装修居住条件吸烟或大麻污染的食物或香料宠物、盆栽植物及园艺住院期间无HEPA过滤空气,糖尿病铁过剩创伤、烧伤肾功能损伤代谢性酸中毒既往有呼吸系统疾病,中性粒细胞减少癌症进展GVHD化疗激素T细胞抑制剂,Toll样受体多态性C型凝集素受体多态性甘露糖结合凝集素多态性血纤维蛋白溶酶原多态性其他多态性？,中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危因素（CAESAR研究，2015）,Tumour
4、 Biol. 2015;36(2):757-767;,CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁,性别,粒缺程度,既往IFI史,基础疾病,化疗阶段,留置静脉导管,白蛋白,真菌预防治疗,由于基础疾病及其他因素的影响，不同血液病患者发生IFD的风险不尽相同。鉴于IFD的临床预后不佳，有必要正确评估血液病患者的IFD风险。,对于血液病患者IFD“高危因素”的认识：如何应用？,临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强；当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。,基于感染危险分层
5、的血液科抗真菌治疗理念备受关注,Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.,危险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,PLoS One. 2013;8(9):e75531,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,2014 Blood文章：针对急性白血
6、病患者提出基于IFD感染危险分层的治疗理念,Blood.2014;124(26):3858-3869,Blood杂志“How I Treat”系列（2014年12月）；巴西里约热内卢联邦大学医院Nucci M教授和美国辛辛那提大学血液/肿瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括：,急性白血病患者发生IFD新的危险分层；关于预防、诊断、治疗的动态策略；强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预；,急性白血病患者发生IFD的风险（预处理）,Blood.2014;124(26):3858-3869,e-TRM：早期治疗相关的死亡风险,急性白血病患者发
7、生IFD的风险（治疗后15天）,Blood.2014;124(26):3858-3869,提 纲,2000年提出的血液病患者发生IFI的危险分层,粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量，化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。,Br J Haematol. 2000;110(2):273-284,2012年，另一个免疫抑制患者发生IFI的危险分层,Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30,2013年，首次探索血液病患者IMD风险预测模型,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,意大利单中心研究，分为两个阶段：,回顾性分析 (2005-200
8、8),前瞻性验证 (2009-2012),840名恶性血液病患者、1709次住院； 收集17个发生IMD的流行病学和治疗相关危险因素的数据； 通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关的独立危险因素的加权风险评分,855名恶性血液病患者、1746次住院；,通过多元回归分析，得到与IMD相关的独立危险因素的加权风险评分,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,以6为评分切点可有效区分IMD低风险(5%)患者,PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531,IMD发生率（%）,P0.001,加权风险评分的理想切点,2009-2012年入院后90天内
9、IMD发生率,2014年，血液患者IFD危险分层受到权威推荐,2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南1,1. Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297; 2. Intern Med J 2008; 38:468476; 3. Crit Rev Microbiol 2012; 38:203216; 4. Blood.2014;124(26):3858-3869,2014指南在2008年版本基础上更新2，新版中增加了“IFD危险分层”章节；以严格的评估标准对全球抗真菌治疗指南的质量和方法学进行比较，澳大利亚/新西兰指南名列前茅3，因此新版中
10、增加“危险分层”相关内容有重要的指导作用；,2014 Blood杂志How I Treat系列：急性白血病患者如何治疗IFD4,专门针对急性白血病患者提出新的危险分层；,血液病患者IFD的危险分层,Pfizer Confidential 19,2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南,Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297,2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南,Intern Med J. 2014;44(12b):1283-1297,儿童血液病患者IFD的危险分层,2014 Blood杂志：进一步细化急性白血
11、病患者发生IFI的危险分层,Blood.2014;124(26):3858-3869,CR：完全缓解；e-TRM：早期治疗相关死亡,2014 Blood杂志：明确指出急性白血病患者中发生IFI的高危人群,AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC50000/L；继发性白血病；MDS或既往血液病6个月ALL：细胞遗传突变谱差；WBC 30000/L；免疫分型,白血病状态,达CR可能性低,中性粒细胞减少,ANC500/uL，持续 7天；MDS相关的吞噬功能缺乏,难治/复发、初发诱导,慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染,既往曲霉病 气道曲霉菌定植,器官功能障碍,预处理期间,病原真菌暴露,治疗后,A
12、NC10天,年龄65岁(AML)、35岁(ALL),宿主因素,Blood.2014;124(26):3858-3869,综上所述,近年来，基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视；操作上各种分层方法尽管有所不同，但总体来说，下列是血液科常见的IFD高危患者：,急性白血病初发诱导,急性白血病难治/复发,重症MDS,allo-HSCT,既往曲霉感染史,粒缺持续时间长,3周；or 5周,器官功能障碍,COPD、吸烟、呼吸道病毒感染,提 纲,2000年提出的不同危险分层患者的抗真菌治疗策略,NR（not-related）：不相关；,Br J Haematol. 2000;110(2):
13、273-284,随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例：高/中危，如AML，未来可能不需要预防,2009年法国PREVERT研究：比较了不同危险分层血液病患者的治疗策略,Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051,研究对象,法国13个教学医院(2003.4-2006.2)入选293例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性病患者；预期粒缺时间10d，既往无明确IFD病史；,患者随机分组；分层诱导 vs 巩固 vs 干细胞移植是否有抗真菌预防治疗,经验性治疗组：发热驱动* (N=150),前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究：,诊断驱动治疗组
14、：诊断驱动#(N=143),* 广谱抗菌药物治疗下持续粒缺伴发热4天以上；# 粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周2次监测GM试验阳性,主要终点：粒缺恢复后14d的总生存率(OS),PREVERT研究结果,1. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:10421051; 2. Adapted from ECIL-3 2009 Slides,9.1%,2.7%,总生存(OS)率：经验性治疗组为97.3%，诊
15、断驱动治疗组为95.1%，差异无统计学意义；IFD发生率：诊断驱动治疗组明显高于经验性治疗组（9.1% vs. 2.7%, P0.02），特别是粒缺15天后两组明显分开；,1. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:10421051; 2. 中华内科杂志 2015年54卷03期 228-231页,P0.01,P0.01,经验性治疗,DD,诱导治疗阶段,经验性治疗策略可以显著降低IFD的发生，具有更好的保护性治疗效果2,巩固治疗阶段,诊断驱动治疗降低抗真菌药物的使用，同时与经验性治疗相比IFD发生率无统计学差异2,急性白血病不同治疗阶段，真菌治疗策略有所不同
16、,中国血液病患者真菌防治指南（第4版）：不同危险分层的患者，适于不同抗真菌治疗策略,中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,与经验治疗相比，两种治疗策略各有侧重，诊断驱动治疗更适合于发生IFD风险较低的患者。,高危患者：早期经验性治疗,高危患者：经验性治疗药物选择的综合考量,患者情况,理想的抗真菌药物,病原体,药物特性,感染部位,粒缺伴发热患者，70%的致命性感染与肺部浸润的管理有关,Blood.2014;124(26):3858-3869,中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,经验性治疗的同时也要积极寻找真菌感染证据(中国血液病患者真菌防治指南，第4版）
17、,在进行经验治疗的同时，也应积极寻找感染病灶、进行微生物学和影像学检查，如真菌培养、非培养的微生物学检测、胸部CT等，患者情况允许时也应进行纤支镜或活检等检查，以利于IFD的诊断及经验治疗的调整。,中低危患者：诊断驱动治疗,诊断驱动治疗：真菌诊断技术进步，应运而生,C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-58,1980s,21世纪初,未来,诊断技术有限,影像学技术(CT等) 血清学检查(GM等),分子诊断技术(PCR等),经验性治疗（发热驱动）,诊断驱动治疗(更加客观的诊断依据驱动）,国际IFI诊断指南均推荐联合应用诊断工具,
18、联合应用多种诊断方法进行常规筛查对于早期诊断IFD、以及监测患者对抗真菌治疗的反应是必需的1。（A类证据）,各种诊断手段都有其局限性，所以应相互补充；为更好地做出IFI的诊断，应整合流行病学、临床、影像和检验各科室2。,Ann Oncol. 2012;23(4):823-833Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101,(2012),(2013),其中，胸部CT是血液科最重要的真菌诊断工具,1. C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495; 2. Pauw BD, et al. Clinical
19、Infectious Diseases 2008; 46:18131821; 3. 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页; 4. Park SY, Journal of Infection 2011;63:447-456,从Reliable（可靠性）& Readily（可行性）出发，当前有足够的证据推荐医生将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO）患者的管理流程1曲霉感染的特征性改变包括：晕轮征、空气新月征和空洞2,同时，重视非特征性CT改变在IPA诊断中的价值,血液患者可能出现胸部非特征性CT改变特征性改变的演变（见下图演变模型），因此也需
20、重视其诊断价值，特别是：,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,CT征象动态恶化,非特征性CT改变，合并其他异常（如GM）,恶性血液病和移植患者IFI诊断策略（JNCCN 2013;11:941-949）,HM和HSCT高危患者,唑类预防，血清GM监测（每周至少2次），多频次临床评估,如果患者有以下任一：1. GMI0.5； 2. 不能解释的持续发热5天；3. 临床症状或体征提示IFI； 4. 肺部新的结节浸润或窦骨质破坏性改变；5. 培养或镜检提示霉菌；,胸部HRCT如果临床高度怀疑，且有结节浸润，启动抗霉菌治疗；如果CT观
21、察到浸润，进行BAL GM检查；,阳 性a,抗霉菌治疗,如无反应，考虑重复HRCTBAL或其他侵入性诊断检查,如无反应，考虑重复HRCTBAL或其他侵入性诊断检查,抗霉菌治疗,阴性，但临床高度怀疑b,继续观察,阴性，临床怀疑度低c,a. 微生物学和/或组织病理学检查阳性；伴有结节浸润，特别是离散结节、Halo征或空洞；或任何浸润伴BAL GM或其他霉菌生物学指标阳性； b. 无结节浸润，但有浸润伴BAL或血清GM阳性；呼吸道霉菌培养阳性；或其他霉菌生物标志物阳性； c. 弥漫浸润或无浸润，同时生物标志物阴性,美国西奈山医院诊疗流程（1）,美国西奈山医院诊疗流程（2）,中低危患者： 依据诊断发现
22、选择抗真菌药物,诊断手段,症状体征,胸部CT,血清GM,培养镜检,BAL-GM,皮肤病变呼吸道症状,药物选择：抗霉菌/肺部高浓度(因为：肺部真菌感染曲霉为主),特征性/非特征性CT改变,药物选择：肺部高浓度/抗霉菌(因为：肺部真菌感染曲霉为主),药物选择：抗霉菌/肺部高浓度(因为：曲霉感染主要在肺部),药物选择：肺部高浓度/抗霉菌(因为：肺部真菌感染曲霉为主),药物选择：依据检查结果,Blood.2014;124(26):3858-3869,小结：基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗临床实践,1. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页；2. Blood.2014;124(26
23、):3858-3869,高 危,中低危,早期经验性治疗,诊断驱动治疗,积极寻找真菌感染客观证据,尽早启动抗真菌治疗,+,参考客观证据，启动抗真菌治疗,第 步.参考危险因素进行危险分层,积极寻找真菌感染客观证据,第 步.根据危险分层选择治疗策略,第 步.选择治疗药物及诊断手段,最后，值得思考的一个问题：,为什么基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视？(澳洲指南/Blood综述等）,https:/www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/AAIDcourse2014/Pages/AAIDcourse2014.aspx,基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念-提供了解决上述问题的现实方案,各司其职Together for Better！,THANKS,
